一种盐酸度洛西汀肠溶微丸及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种盐酸度洛西汀肠溶微丸及其制备方法，所述微丸包括：空白蔗糖丸芯、保护层、药物层、隔离层、肠溶层和任选的修饰层。本发明专利技术通过先对空白丸芯进行保护层包衣，然后再依次进行药物层、隔离层、肠溶层和任选修饰层的包衣制得。本发明专利技术采用较小粒径的空白蔗糖丸芯，先进行保护层包衣，可有效解决包衣过程中出现丸芯破碎、掉粉的问题，所制得的肠溶微丸粒径小，灌装得到的胶囊含量均匀度好，利于工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸度洛西汀肠溶微丸及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，涉及一种盐酸度洛西汀肠溶微丸及其制备方法。
技术介绍
盐酸度洛西汀胶囊目前已经由美国礼来公司以商品名欣百达上市销售，主要用于治疗抑郁症。美国专利US5508276公开了度洛西汀肠溶丸剂，采用微丸包衣技术在空白丸芯上包载原料药制备含药糖丸芯，并以此为基底依次包裹隔离层、肠溶层和修饰层，制成肠溶微丸。该专利中包衣的初始空白丸芯优选蔗糖丸芯，粒径选择在300μm到800μm之间最为适宜。选用该粒径范围的蔗糖丸芯作为初始微丸好处在于：该粒径范围的蔗糖丸芯上市产品较多，方便购买；该粒径范围的蔗糖丸芯圆整度较好，包衣时不容易因为丸芯间的互相摩擦碰撞而导致丸芯破碎掉粉；丸芯粒径较大时更利于流化床包衣，包衣效率更高。缺点在于：由于初始空白蔗糖丸芯的粒径较大，包衣结束后的制备的肠溶微丸由于粒径过大，在胶囊灌装时容易出现含量均匀度较差的问题。为解决胶囊灌装时产品含量均匀度较差的问题，初始空白蔗糖丸芯可采用粒径较小的150μm~300μm蔗糖丸芯，使得最后制备得到的肠溶微丸粒径较小，有利于控制产品的含量均匀度。但是，选用初始粒径较小的蔗糖丸芯也存在一定的技术难度：由于丸芯粒径较小，受生产工艺的限制，最终生产出来的蔗糖丸芯圆整度差，丸芯在显微镜下观察为不规则颗粒状，流化床包衣时微丸流动性差，且由于形状不规则导致其在包衣过程中互相碰撞摩擦，破碎掉粉现象十分严重，无法进行包衣。本专利技术人经研究发现，在上药层包衣前，先对小粒径的空白蔗糖丸芯进行包衣处理，增加保护层包衣，可提高空白蔗糖丸芯的硬度，防止其在以后包衣过程中出现破碎掉粉现象。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是克服小粒径蔗糖丸芯在包衣初期时候由于丸芯粒径较小、圆整度差、外形不规则，导致包衣时丸芯破碎掉粉问题。本专利技术人经研究解决了上述问题，提供了一种盐酸度洛西汀肠溶微丸及其制备方法，该微丸粒径较小，所制得的产品含量均匀度好。本专利技术所述的盐酸度洛西汀肠溶微丸，由内到外依次是：a）粒径为150μm~300μm的空白丸芯；b）保护层；c）含盐酸度洛西汀的药物层；d）隔离层；e）含肠溶包衣聚合物的肠溶层；f）任选的修饰层。所述空白丸芯为粒径150μm~300μm的空白蔗糖丸芯；所述保护层的组成及重量百分比为：羟丙基甲基纤维素5%~20%蔗糖10%~60%滑石粉20%~80%进一步地组成微丸各层的重量百分比分别为：空白蔗糖丸芯10%~45%保护层0.1%~5%药物层7%~35%隔离层8%~30%肠溶层10%~40%修饰层0%~15%除保护层外，其余各层的组成及制备方法可参照美国专利US5508276或其他已有报道。本专利技术还提供了一种制备盐酸度洛西汀肠溶微丸的制备方法，该方法包括以下几个步骤：（1）将羟丙基甲基纤维素（HPMC）、蔗糖溶于适量纯化中，然后加入滑石粉，搅拌均匀，得到保护层的混悬包衣液；（2）将流化床包衣锅预热到一定温度后，加入粒径范围在150μm~300μm之间空白蔗糖丸芯，包保护层；（3）在步骤（2）制得的丸芯上按常规方法依次包药物层，隔离层，肠溶层，任选的还可包修饰层，得到本专利技术的肠溶微丸，粒径约为500μm~600μm。其中，步骤（2）所述的预热温度为45℃~50℃，保护层包衣增重0.2%~15%。本专利技术制得的肠溶微丸可采用常用方法灌装到胶囊中得到盐酸度洛西汀肠溶胶囊。本专利技术通过在空白蔗糖丸芯表面包裹一层保护层包衣，可以有效避免空白蔗糖丸芯在药物层包衣时出现丸芯破碎、掉粉而导致包衣无法继续进行的问题。取空白的小粒径蔗糖丸芯直接进行药物层包衣（药物层包衣液处方与包衣方法参照美国专利US5508276），包衣过程中发现滤袋压差急剧上升，仅仅包衣30分钟设备就因滤袋压差过大而自动报警导致设备停止运行，打开包衣锅观察发现在包衣锅和滤袋上有厚厚的一层细小白色粉末，经鉴定为蔗糖丸芯破碎后产生的细粉。取相同的空白蔗糖丸芯，首先进行保护层包衣（该层包衣液含有HPMC、蔗糖、滑石粉），然后采用相同设备和工艺参数进行药物层包衣，包衣液处方与之前相同，包衣过程中观察，发现流化床滤袋压差上升缓慢，包衣结束后打开包衣锅观察，发现包衣锅和滤袋内并无细小的粉末，证明无丸芯破碎掉粉现象，保护层效果明显。而且采用小粒径的空白丸芯（150μm~300μm）制成的肠溶微丸的粒径约为500μm~600μm，灌装胶囊得到的成品含量均匀度更好，利于工业化大生产。具体实施方式以下通过实施例来进一步解释或说明本
技术实现思路
。所述的实施例仅为了帮助理解本
技术实现思路
，不应被理解为对本专利技术主旨和保护范围的限定。实施例110mg度洛西汀/粒空白丸芯180μm~250μm空白蔗糖丸芯60.28mg保护层羟丙基甲基纤维素0.09mg滑石粉0.68mg蔗糖1.03mg药物层盐酸度洛西汀11.23mg羟丙基甲基纤维素3.74mg隔离层羟丙基甲基纤维素2.51mg蔗糖5.00mg滑石粉10.03mg肠溶层HPMCAS-LF25.05mg滑石粉7.52mg柠檬酸三乙酯5.00mg修饰层羟丙基甲基纤维素8.44mg二氧化钛2.81mg滑石粉痕量总计143.4mg按照处方比例称取适量的羟丙基甲基纤维素、蔗糖溶解在纯化水中，然后加入处方量的滑石粉，搅拌均匀，配置成固含量为10%~25%（w/w）的保护层包衣液。打开流化床设备，先将包衣锅预热至45℃~50℃，称取适量的180μm~250μm空白蔗糖丸芯放入包衣锅中，预热一段时间，当产品温度达到45℃~50℃时开始保护层包衣。当增重率达到3%时，停止包衣，干燥、冷却后进行药物层包衣。通过将盐酸度洛西汀悬浮分散于4%（w/w）羟丙基甲基纤维素溶液中，将该悬浮液继续搅拌一段时间使其分散均匀。用具有Wurster柱的流化床包衣制备得到药物层微丸。将蔗糖和滑石粉溶解于4%（w/w）羟丙基甲基纤维素水溶液中制备隔离层包衣液，采用具有Wurster柱的流化床包衣制备得到隔离层包衣微丸。为了制备肠溶层包衣液，将柠檬酸三乙酯先溶解于纯化水中，然后加入滑石粉并搅拌均匀，最后加入羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸盐（LF型号，日本信越公司生产）（简称HPMCAS-LF）配置成悬浮液，在Wurster柱中于喷液速度为15ml/min下，将肠溶层包衣液加到隔离层包衣微丸上，保持进风温度约50℃。当加完肠溶层悬浮液后，将产物在Wurster柱中于50℃下干燥。然后于干燥箱中60℃下载塔盘上干燥3小时。加入修饰层，其由4.5%（w/w）含有二氧化钛和滑石粉的羟丙甲基纤维素溶液构成，制备得到的肠溶微丸粒径约为500μm~600μm。在流化床包衣设备中完全干燥后，将其填装到3号明胶胶囊中。测得最终产品的平均含量为99.6%，其含量均匀度A+1.80S=3.12。实施例210mg度洛西汀/粒空白丸芯710μm~850μm空白蔗糖丸芯60.28mg药物层盐酸度洛西汀11.23mg羟丙基甲基纤维素3.74mg隔离层羟丙基甲基纤维素2.51mg蔗糖5.00mg滑石粉10.03mg肠溶层HPMCAS-LF25.05mg滑石粉7.52mg柠檬酸三乙酯5.00mg修饰层羟丙基甲基纤维素8.44mg二氧化钛2.81mg滑石粉痕量总计143.4mg该实施例为按照美国专利US5508本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸度洛西汀肠溶微丸，包括：（a）空白丸芯；（b）保护层；（c）含盐酸度洛西汀的药物层；（d）隔离层；（e）肠溶层；（f）任选的修饰层；所述空白丸芯为粒径150μm~300μm的空白蔗糖丸芯；所述保护层的组成及重量百分比为：羟丙基甲基纤维素??????5%~20%蔗糖????????????????????????????10%~60%滑石粉????????????????????????20%~80%。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸度洛西汀肠溶微丸，由内到外依次是：(a)空白丸芯；(b)保护层；(c)含盐酸度洛西汀的药物层；(d)隔离层；(e)肠溶层；(f)任选的修饰层；所述空白丸芯为粒径150μm～300μm的空白蔗糖丸芯；所述保护层的组成及重量百分比为：羟丙基甲基纤维素5％～20％蔗糖10％～60％滑石粉20％～80％。2.根据权利要求1所述的肠溶微丸，其特征在于组成微丸各层的重量百分比为：3.一种制备权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱锋，曹呈勇，
申请(专利权)人：重庆药友制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：