用于治疗中风的神经保护性脂质体组合物和方法技术

本发明专利技术提供了通过施用负载氙（Xe）的脂质体组合物来治疗中风（诸如不明来源的中风）的方法。在一些方面，将Xe包封在发生回波的脂质体中，并且通过施加超声刺激，可以增强Xe的释放。还提供了用于治疗中风的组合物，诸如负载了Xe或者与H2或H2S相组合的Xe的脂质体。

【技术实现步骤摘要】
专利技术背景本专利技术在国立卫生研究院授予的授权号NS067454、HL 074002、HL059586和HL069509的政府支持下完成。政府具有本专利技术的某些权利。1.专利
本专利技术整体涉及医学、生物化学和分子生物学领域。更具体地，涉及用于治疗中风的、使用生物保护性的脂质体的组合物和方法。2.相关技术的描述血栓性中风和出血性中风也称作脑血管意外(CVA)，二者一起成为美国的第四主要死因，并且是成年人残疾的最常见原因。两种类型的中风的特征在于，由向脑供血的紊乱造成的脑功能的快速丧失。在血栓性中风中，由血块造成的脑动脉的阻塞会导致脑组织缺血或流向一部分脑的脑血流的阻塞，最终导致脑损伤。相反地，在出血性中风中，血液从在脑内或在脑表面上的破损血管泄漏或爆发，导致神经学损伤。不论中风的类型如何，通过医学干预在早期保护脑组织免于由血栓形成或出血造成的急性血管事件，仍然是挽救患者生命的最重要的要素。早期脑组织保护可以拓宽鉴别诊断和有效治疗的安全窗口。尽管在发作时具有类似的初始征状，有效的治疗干预取决于患者发生的中风的类型。例如，已经证实，组织纤溶酶原激活剂(tPA)的施用会至少部分有效地治疗血栓性中风，但是被禁止用于治疗出血性中风。仍然需要用于治疗 中风的新的有效治疗剂，特别是顺从在中风发作后立即施用的治疗剂。
技术实现思路
在第一个实施方案中，提供了用于治疗受试者的中风的方法，所述方法包括:给所述受试者施用有效量的组合物，所述组合物包含负载氙的发生回波的脂质体(Xe-ELIP)。在一些方面，所述受试者已经被确定患有出血性中风。在另一个实施方案中，提供了治疗受试者的不明来源的中风(即，没有确定受试者患有血栓性中风还是出血性中风)的方法，所述方法包括:给所述受试者施用有效量的组合物，所述组合物包含有效量的Xe-ELIP。因而，在一些方面，提供了用于治疗受试者(例如，已经被诊断出出血性中风和/或血栓性中风的受试者)的出血性中风和血栓性中风的方法。在其它方面，将所述实施方案的方法定义为，治疗受试者的颅内动脉瘤或蛛网膜下腔出血的方法，所述方法包括:给所述受试者施用有效量的组合物，所述组合物包含有效量的Xe-ELIP。在一些实施方案中,提供了组合物,所述组合物包含在药学上可接受的载体中的Xe-ELIP。在另一个实施方案中，提供了治疗受试者的血栓性中风的方法，所述方法包括:(a)给所述受试者施用有效量的包含Xe-ELIP的第一组合物；和(b)给所述受试者施用有效量的包含组织纤溶酶原激活剂(tPA)的第二组合物。例如，在某些方面，顺序地或基本上同时地(例如，在包含Xe-ELIP和tPA的组合物中)施用Xe-ELIP和tPA。在一些方面，所述实施方案的方法包括:在施用所述第一组合物以后约或小于约2、3、4、5、6、7或8小时，施用所述第二组合物。在其它方面，所述第一组合物的施用是在中风发作的约6小时内或更短。在其它方面，所述第二组合物另外包含有效量的Xe-ELIP。在另一个方面，所述实施方案的方法包括:Ca)给患有中风或具有不明来源中风的征状的受试者施用有效量的包含Xe-ELIP的第一组合物；(b)鉴别所述受试者是患有血栓性中风还是患有出血性中风；和(C)给被鉴别为患有血栓性中风的受试者施用有效量的包含tPA的第二组合物。因而，在其它实施方案中，提供了包含Xe-ELIP和tPA的药物组合物。在一些方面，所述组合物的tPA被包含在脂质体(例如，发生回波的脂质体)中。在其它方面，所述组合物包含至少2种不同脂质体的料浆，其中第一脂质体包含Xe-ELIP，而第二脂质体包含tPA(例如，其中tPA脂质体基本上不含有Xe)。在另一个实施方案中，提供了包含Xe-ELIP和脂质体(例如，发生回波的脂质体)的药物组合物，所述脂质体负载了 H2S和/或H2。例如，在一些方面，所述气体被包含在所述组合物的单独脂质体(例如，负载了不同气体的脂质体的料浆)中。在其它方面，所述气体中的2种或更多种被包含在相同的脂质体中。例如，组合物可以包含这样的脂质体:所述脂质体包含Xe和H2、Xe和H2S、或者Xe、H2和H2S。在其它方面，所述实施方案的脂质体包含约0.1%至5%、0.1%至3%、或0.5%至2%H2S (作为脂质体中的总气体的百分比)。例如，所述脂质体可以包含约1%H2S和约99%Xe。在其它方面，所述实施方案的脂质体包含约1%至50%、5%至40%、或10%至40%H2 (作为脂质体中的总气体的百分比)。例如，所述脂质体可以包含约 30%H2S 和约 70%Xe。所述实施方案的某些方面涉及包含tPA的组合物。在一些方面，所述tPA是纯化的或重组的哺乳动物tPA (例如，人tPA)。这样的tPA组合物可以被包含在药学上可接受的载体中。在某些方面，所述tPA被包含在脂质体中。用于包封tPA的脂质体可以选自本领域已知的或本文详述的任意其它脂质体。例如，在一些方面，所述tPA被包含在所述实施方案的发生回波的脂质体中。在某些优选的方面，包含tPA的脂质体基本上不含有Xe (即，tPA和Xe没有负载到相同的脂质体囊泡中)。经由多种方法，可以将根据所述实施方案的组合物施用给受试者。例如，在一些方面,静脉内地、动脉内地、颅内地、经由静脉内输注或经由动脉内输注,施用组合物(例如,含有Xe或tPA的组合物)。在优选的方面，在中风或中风征状发作以后不久，诸如中风发作或中风征状发作的约或小于约1、2、3、4、5、6或8小时，施用所述实施方案的组合物。因而，在一些方面，由第一响应者(例如，护士或医疗技师)施用所述实施方案的组合物。在某些方面，所述实施方案的方法包括:给受试者施用一个或多个剂量的ELIP组合物(例如，Xe-ELIP组合物)。例如，在一些方面，给受试者施用剂量为约0.6至3.0mg/kg的Xe-ELIP，诸如约0.8至2.8mg/kg (mg-脂质/kg-受试者)的剂量。在其它方面，给受试者施用剂量为约1.0至2.5mg/kg的ELIP组合物，诸如约1.14mg/kg或约2.27mg/kg。在其它方面，提供了 ELIP组合物，其包含在合适的容纳装置中的单个单位剂量(例如，Xe-ELIP的单个单位剂量)。例如，所述单个单位剂量(即，适合约60kg的人受试者的剂量)可以是约100 至约 3，OOOmg、约 250 至约 2，OOOmg、约 250 至约 I, OOOrng、或约 400 至约 900mg (例如，480-900mg)的具有被包封的气体的ELIP (基于总脂质重量)。在其它方面，可以由被包封的Xe的总体积限定Xe-ELIP的单个单位剂量。在一些方面，在单个剂量中的Xe的总体积是小于约5ml，诸如约0.1至2.5ml、约0.2至2.0ml、或0.5至1.5ml (例如，约1.0ml的剂量)的Xe。因而，在一些具体方面，提供了 Xe-ELIP的单个单位剂量，其包含在合适的容纳装置中的250至约1，OOOmg的脂质和约0.1至2.5ml的Xe。技术人员会认识到,任意前述剂量范围也可应用于包括H2和/或H2S的Xe-ELIP组合物(在该情况下，气体体积可以应用于被包封的气体的总量)。在另一个方面，所述实施方案的组合物(例如，ELIP组合物)在多个剂量中施用本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于在尚未确定患有血栓性中风或出血性中风的受试者中治疗中风的组合物，所述组合物包括有效量的负载氙的发生回波的脂质体。

【技术特征摘要】
2012.08.10 US 61/682,1301.一种用于在尚未确定患有血栓性中风或出血性中风的受试者中治疗中风的组合物，所述组合物包括有效量的负载氙的发生回波的脂质体。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述受试者尚未确定患有血栓性中风。3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述的组合物供静脉内、动脉内、颅内、经由静脉内输注或经由动脉内输注施用。4.根据权利要求1所述的组合物，它还包含负载H2S或H2的发生回波的脂质体。5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是冻干的，或是冷冻的，或在悬浮液中。6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物另外包含冷冻保护剂。7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述冷冻保护剂是甘露醇。8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述脂质体包含磷脂酰胆碱(PC)、磷酸乙醇胺(PE)、聚乙二醇(PEG)、磷脂酰甘油(PG)或磷脂酰丝氨酸(PS)或胆固醇。9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述脂质体包含至少一种PC、PE、带负电荷的脂质、聚乙二醇化的脂质和胆固醇分子。10.根据权利要求8所述的组合物，其中: Ca)所述PC包括二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)或卵磷脂酰胆碱(EPC)； (b)所述P·EG 包括 PEG2000-DPPE ;或 (c)所述PG包括1，2-二棕榈酰基-s...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄韶玲，M·E·克莱格曼，耿永健，金亨建，D·D·麦克弗森，
申请(专利权)人：德克萨斯州大学系统董事会，
类型：发明
国别省市：