Toll样受体途径的寡核苷酸调剂制造技术

本发明专利技术公开了双链核酸分子和包含所述双链核酸分子的药物组合物，其可用于治疗有此需要的受试者中的尤其以下疾病：急性和慢性炎症、神经性疼痛、肺移植后的原发性移植物功能障碍(PGD)。所述化合物优选为下调或抑制Toll样受体基因的表达的化学合成和修饰的dsRNA化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术公开了双链核酸分子和包含所述双链核酸分子的药物组合物，其可用于治疗有此需要的受试者中的尤其以下疾病：急性和慢性炎症、神经性疼痛、肺移植后的原发性移植物功能障碍(PGD)。所述化合物优选为下调或抑制Toll样受体基因的表达的化学合成和修饰的dsRNA化合物。【专利说明】Tol I样受体途径的寡核苷酸调剂相关申请本申请要求2011年 3 月 3 日提交的，题目为“TLR2, TLR4, MYD88, TICAMland TIRAPNUCLEOTIDE INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF”的美国临时申请第61/448，707 号的权益，该美国临时申请的全文以引用的方式并入本文并用于所有目的。序列表本申请包含2012年2月28日创建的大小为3，908kb的命名为233_PCT1_ST25.txt的序列表，并且其全文据此以引用的方式并入。专利
本文提供了核酸分子、包含所述核酸分子的药物组合物及使用它们抑制Toll-样受体(TLR)途径中的哺乳动物靶基因TLR2、TLR4、MYD88、TICAMl和TIRAP的方法。具体化合物包括未经修饰和化学修饰的dsRNA和siRNA寡核苷酸及包含它们的组合物。专利技术背景本公开的 申请人:已经在，尤其，美国专利公布第US20080293655号、第US20090162365 号、第 US20100292301 号和第 US20110112168 号及 PCT 专利公布第W02011/066475 号、第 W02011/084193 号和第 W02011/085056 号中描述了可用于产生 dsRNA的寡核苷酸序列和核苷酸修饰，所述文献的全文据此以引用的方式并入。仍然需要表现出增强的敲低活性、增加的稳定性和/或降低的脱靶效应的可用于调节Toll样受体途径的有活性且有效的dsRNA治疗剂。专利技术概要`本文提供了可用于调节Toll-样受体途径中的靶基因的表达的组合物、方法和试剂盒。在各个方面，提供了选自由具有SEQ ID NO: 1-12所示的mRNA多核苷酸序列的TLR2、TLR4、MYD88、TICAMl和TIRAP组成的组的哺乳动物基因的核酸分子抑制剂，所述的 SEQ ID NO: 1-12 包括 SEQ ID NO:1 (TLR2mRNA)、SEQ ID NO: 2-4 (TLR4mRNA)、SEQ IDNO:5-9(MYD88mRNA)、SEQ ID NO:10(TICAMlmRNA)或 SEQ ID NO:11-12(TIRAP mRNA)。在具体实施方案中，本文提供了抑制、下调或降低选自由TLR2、TLR4、MYD88、TICAMl和TIRAP组成的组的基因的表达的新型双链核酸分子，具体地，双链RNA (dsRNA)，及包含一种或多种此类寡核苷酸的药物组合物或能够表达所述寡核苷酸的载体。本文进一步提供了用于治疗炎症和炎性疾病及与诸如肺移植的器官移植关联的移植物排斥的方法，其中TLR2、TLR4、MYD88、TICAMl和TIRAP基因中的一种或多种的表达与炎症及和器官移植相关的移植物排斥的病因或进展相关联。在一些方面和实施方案中，双链寡核苷酸为化学修饰的dsRNA化合物。在一些实施方案中，dsRNA有义和反义寡核苷酸选自SEQ ID NO: 13-5846 (靶向TLR2)、SEQ IDNO: 5847-12144(靶向 TLR4)、SEQ ID NO: 12145-16332(靶向 MYD88)、SEQ ID NO: 16333-18242(靶向TICAMl)和SEQ ID NO: 18243-20606 (靶向TIRAP)所示的有义寡核苷酸和相应反义寡核苷酸。因此，在一方面，本文提供了具有以下双链结构的核酸分子:(Al) 5，(N)x_Z3，(反义链)3，V -(N，)y_z”5’ (有义链)其中每个N和N’均为核苷酸或非常规部分，所述核苷酸可为未经修饰或经修饰的核苷酸；其中(N)X和(N’)y中的每一个均为寡核苷酸，其中每个连续N或N’均通过共价键接合至下一个N或N’ ；其中Z和V中的每一个均独立地存在或不存在，但是如果存在，则独立地包含共价连接在其存在于其中的链的3’末端的1-5个连续核苷酸或非核苷酸部分或它们的组合；其中z ”可以存在或不存在，但是如果存在，则为共价连接在(N’)y的5’末端的加帽部分；其中X和y中的每一个均独立地为介于18与25之间的整数；其中(N’)y的序列与(N)X的序列互补，并且(N)X包括SEQ ID NO: 1-12中的任一个所示的靶RNA的反义序列。在一些实施方案中，使每个连续N或N’相接合的共价键为磷酸二酯键。在一些实施方案中，x=y并且X和y中的每一个均独立地为19、20、21、22或23。在各个实施方案中，x=y=19。在一些实施方案中，有义链寡核苷酸和反义链寡核苷酸选自针对靶TLR2的SEQ ID NO: 13-3060、针对靶 TLR4 的 SEQ ID NO:5847-8612、针对靶 MYD88 的 SEQ IDNO: 12145-13924、针对靶 TICAMl 的 SEQ ID NO: 16333-16882 或针对靶 TIRAP 的 SEQ IDNO: 18243-19046所示的寡核苷酸对。在某些优选实施方案中，如本文所公开的双链核酸分子(例如，SiNA分子)的有义链和反义链包括与SEQ ID NO: 13-1448或1449-3060 (靶向TLR2);或者SEQ IDNO: 5847-8320 或 8321-8612 (靶向 TLR4);或者 SEQ ID NO: 12145-13108 或 13109-13924(靶向 MYD88);或者 SEQ ID NO: 16333-16866 或 16867-16882 (靶向 TICAMl);或者 SEQ IDNO: 18243-19010或19011-19046 (靶向TIRAP)所示的有义序列和反义序列中的任一个相对应的序列。在一些实施方案中，双链核酸分子的有义链和反义链选自TLR2_25、TLR2_28、TLR2_42、TLR2_43和TLR2_47所示的序列对。在一些实施方案中，有义链和反义链选自TLR2_25 (SEQ ID NO:20607 和 20614)、TLR2_28 (SEQ ID NO:20608 和 20615)、TLR2_42(SEQ ID NO:20609 和 20616)、TLR2_43 (SEQ ID NO:20610 和 20617)及 TLR2_47 (SEQ IDNO:20611和20618)所示的序列对。在一些实施方案中，如本文所公开的核酸分子(例如，siNA分子)包括TLR2_25(SEQ ID N0:20607和20614)所示的序列对。在一些实施方案中，如本文所公开的核酸分子(例如，siNA分子)包括TLR2_28 (SEQ ID NO: 20608和20615)所示的序列对的有义和反义链。在一些实施方案中，如本文所公开的核酸分子(例如，siNA分子)包括TLR2_42 (SEQID NO:20609和20616)所不的序列对。在一些实施方本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种双链核酸分子，其包含有义链和反义链，其中所述链选自如TLR2_25（SEQ?ID?NO:20607和20614）、TLR2_28（SEQ?ID?NO:20608和20615）、TLR2_42（SEQ?ID?NO:20609和20616）、TLR2_43（SEQ?ID?NO:20610和20617）、TLR2_47（SEQ?ID?NO:20611和20618）、TLR2_31（SEQ?ID?NO:20612和20619）、TLR2_34（SEQ?ID?NO:20613和20620）所描述的寡核苷酸。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃琳娜·费因斯坦，斯维特拉娜·亚当斯基，莎伦·阿夫金纳祖姆，夏甲·卡林斯基，伊戈·迈特，
申请(专利权)人：夸克医药公司，
类型：
国别省市：