生长激素释放因子(GRF)类似物及其用途制造技术

本文描述了缺失赖氨酸-21、亮氨酸-22以及亮氨酸-23的生长激素释放因子(GRF)类似物。这些类似物保留GRF活性。还描述了所述类似物例如作为GRF受体激动剂例如以诱导受试者或生物系统中的生长激素分泌的用途。

Growth hormone releasing factor (GRF) analog and uses thereof

Growth hormone releasing factor (GRF) analogs lacking lysine, -21, leucine, -22, and leucine -23 are described. These analogues retain GRF activity. The use of the analog, such as a GRF receptor agonist, for inducing growth hormone secretion in a subject or biological system is also described.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】生长激素释放因子(GRF)类似物及其用途相关申请的交叉引用本申请要求于2011年4月21日提交的美国临时申请序列号61/477，775的权益，所述申请以全文引用的方式并入本文。
本专利技术总体上涉及生长激素释放因子(GRF)受体的激动剂及其用途。具体地说，本专利技术涉及GRF类似物及其用途。
技术介绍
生长激素(GH)在哺乳动物的垂体前叶腺的生长激素细胞中产生并且在整个生命中都分泌。生长激素主要由以下两种下丘脑肽在脑中进行控制:GRF，其刺激生长激素的分泌和合成；和生长素抑制素，其抑制生长激素的分泌和合成。多种周围因子调节GH分泌。其中，胰岛素样生长因子I (IGF-1)代表重要的一种，因为它是由肝响应于GH而产生并且作用于下丘脑以便对GH分泌施加负反馈。在人和动物中所证实的GH分泌随着年龄而减少有利于朝着分解代谢进行代谢转换，所述分解代谢引发或参与生物体的老化。在老年人中所观察到的肌肉质量的损失、脂肪组织的累积、骨质脱钙、以及在损伤之后组织再生能力的损失与GH分泌的减少相关联。GH因此是在儿童的线性生长中所涉及的并且控制成人蛋白质代谢的生理合成代谢剂。GRF(还被称为GH释放激素或GHRH)是由下丘脑分泌的44个氨基酸的肽，所述GRF调节来自垂体前叶的生长激素细胞的GH的表达、合成以及释放(Frohman LA等，Endocrine Reviewsl986，7:223-253)。由人 GRF 的前 29 个氨基酸组成的肽(hGRFa_29)；舍莫瑞林(sermorelin))保留全长肽的生物活性(Lance, V.A.等，Biochemical andBiophysical Research Communi cat ions 1984, 119:265-272)并且已经在临床上用于治疗儿童 GH 缺乏症(Thorner, M.等，Journal of Clinical Endocrinology andMetabolisml996, 81:1189-1196)。最近，已经评估了 GRF逆转生长激素细胞GH-胰岛素样生长因子(IGF)-1轴的功能中年龄相关的衰退的潜力(Khorram, 0.等，Clinical Obstetricsand Gynecology2001, 44:893-901)。hGRF(1_29)的药物制剂已经可供用于临床使用(Gere働，Laboratoires SeronoS.A.)。然而，它的药理学价值受它的短的半衰期(在人中静脉注射后大约12分钟)限制，所述短的半衰期主要是由于它对快速酶降解的敏感性(Frohman, L.A.等，Journal ofClinical Investigation1986, 78:906-913)。因此需要研发表现出对GRF受体或GHRH受体(GHRHr)的激动剂特性的新型的GRF类似物。本说明书参考多个文献，所述文献的内容以全文引用的方式并入本文。专利技术概述本专利技术涉及GRF类似物及其用途。第一方面，本专利技术提供一种生长激素释放因子(GRF)类似物，其包含式(I)的域(SEQ IDNO:1):Xl-X2-Asp-Ala-1le-Phe-Thr-X8-X9-Tyr-Xll-X12-X13-Leu-X15-Gln-Leu-X18-X19-Arg-Gln-X22-X23-X24-X25-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33(I)其中:Xl 是 Tyr 或 His;X2 是 Ala、D_Ala、Ser、Leu、α -氨基异丁酸(Aib)、Val 或 Gly ；Χ8 是 Asn、Asp、Ala、Gin、Ser 或 Aib ；X9 是 Ser、Asp 或 Ala ;Xl I是Arg或L_高精氨酸；X12是Lys、L-鸟氨酸或L-高精氨酸；X13 是 Val 或 lie;X15 是 Gly 或 Ala;X18是Lys、L-鸟氨酸、L-2，4_ 二氨基丁酸、L-2，3_ 二氨基丙酸或Ser ；X19 是 Ala 或 Leu ；X22 是 Asp 或 Glu ；X23 是 Ile 或 Leu;X24 是 Met、lie、Nle 或 Leu ;X25 是 Ser、Asn、Aib 或 Ala ;X26 是 Arg、D-Arg, L-高精氨酸或 Lys ；[0031 ]X27是Ala或不存在；X28是Ala或不存在；X29是Arg或不存在；X30是Ala或不存在；X31是Ala或不存在；X32是Arg或不存在；X33是HoSer或不存在；并且其中如果X18是Ser，那么X27至X32或X27至X33存在，或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，Xl是Tyr。在一个实施方案中，X2是Ala或D-Ala。在一个实施方案中，X8是Ala或Asp，在另一个实施方案中是Asp。在一个实施方案中，X9是Ser。在一个实施方案中，Xll是Arg。在一个实施方案中，X12是Lys或L-高精氨酸，在另一个实施方案中是Lys。在一个实施方案中，X15是Ala。在一个实施方案中，X18是L-鸟氨酸或Lys，在另一个实施方案中是Lys。在一个实施方案中，X22是Asp。在一个实施方案中，X23是lie。在一个实施方案中，X24是Leu。在一个实施方案中，X25是Ala或Ser，在另一个实施方案中是Ala。在一个实施方案中，X26是Arg或D_Arg，在另一个实施方案中是Arg。在一个实施方案中，X27是Ala。在一个实施方案中，X28是Ala。在一个实施方案中，X29是Arg。 在一个实施方案中，X30是Ala。在一个实施方案中，X31是Ala。在一个实施方案中，X32是Arg。在一个实施方案中，X33是HoSer。在另一个实施方案中，X27至X33中的至少一个不存在。在另一个实施方案中，X27至X33不存在。在一个实施方案中，上述域是:Y-A-D-A-1-F-T-D-S-Y-R-K-V-L-A-Q-L-K-A-R-Q-D-1-L-A-R(SEQ ID NO:2)；Y-a-D-A-1-F-T-D-S-Y-R-K-V-L-A-Q-L-K-A-R-Q-D-1-L-S-r(SEQ ID NO:3)；Y-a-D-A-1-F-T-D-S-Y-R-K-V-L-A-Q-L-K-A-R-Q-D-1-L-aib-R(SEQ ID NO:4)；Y-a-D-A-1-F-T-D-S-Y-R-K-V-L-A-Q-L-0-A-R-Q-D-1-L-S-r(SEQ ID NO:5)；Y-A-D-A-1-F-T-D-S-Y-R-K-V-L-A-Q-L-0-A-R-Q-D-1-L-S-r(SEQ ID NO:6)；Y-a-D-A-1-F-T-D-S-Y-R-K-V-L-A-Q-L-K-A-R-Q-D-L-L-S-r(SEQ ID NO:7)；Y-A-D-A-1-F-T-D-S-Y-R-K-V-L-A-Q-L-K-A-R-Q-D-1-L-A-R-A-A-R(SEQ IDNO:8)；Y-A-D-A-1-F-T-D-S-Y-R-K-V-L-A-Q-L-S-A-R-Q-D-1-L-A-R-A-A-R-A-A-R(SEQID NO:9)；Y-a-D-A-1-F-T-D-S-Y-R-K-V-L-A-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生长激素释放因子(GRF)类似物，其包含式(I)的域(SEQ?ID?NO:1)：X1?X2?Asp?Ala?Ile?Phe?Thr?X8?X9?Tyr?X11?X12?X13?Leu?X15?G?ln?Leu?X18?X19?Arg?Gln?X22?X23?X24?X25?X26?X27?X28?X29?X30?X31?X32?X33(I)其中：X1是Tyr或His；X2是Ala、D?Ala、Ser、Leu、α?氨基异丁酸(Aib)、Val或Gly；X8是Asn、Asp、Ala、Gln、Ser或Aib；X9是Ser、Asp或Ala；X11是Arg或L?高精氨酸(HoArg)；X12是Lys、L?鸟氨酸(Orn)或HoArg；X13是Val或Ile；X15是Gly或Ala；X18是Lys、L?鸟氨酸、L?2,4?二氨基丁酸、L?2,3?二氨基丙酸、或Ser；X19是Ala或LeuX22是Asp或Glu；X23是Ile或Leu；X24是Met、Ile、Nle或Leu；X25是Ser、Asn、Aib或Ala；X26是Arg、D?Arg、HoArg或Lys；X27是Ala或不存在；X28是Ala或不存在；X29是Arg或不存在；X30是Ala或不存在；X31是Ala或不存在；X32是Arg或不存在；X33是L?高丝氨酸(HoSer)或不存在；并且其中如果X18是Ser，那么X27至X32或X27至X33存在，或其药学上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.04.21 US 61/477,7751.一种生长激素释放因子(GRF)类似物，其包含式⑴的域(SEQ ID NO:1): Xl-X2-Asp-Ala-1le-Phe-Thr-X8-X9-Tyr-Xll-X12-X13-Leu-X15-G ln-Leu-X18_X19-Arg-Gln-X22-X23-X24-X25-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33(I) 其中:Xl 是 Tyr 或 His ； X2 是 Ala、D_Ala、Ser> Leu、α -氨基异丁酸(Aib)、Val 或 Gly ；Χ8 是 Asn、Asp、Ala、Gin、Ser 或 Aib ；X9 是 Ser、Asp 或 Ala ； Xll是Arg或L-高精氨酸(HoArg)； X12 是 Lys > L-鸟氨酸(Orn)或 HoArg ；X13 是 Val 或 Ile ；X15 是 Gly 或 Ala ； X18是Lys、L-鸟氨酸、L-2，4- 二氨基丁酸、L-2，3- 二氨基丙酸、或Ser ；X19 是 Ala 或 LeuX22 是 Asp 或 Glu ； X23 是 Ile 或 Leu ；X24 是 Met、lie、Nle 或 Leu ；X25 是 Ser> Asn、Aib 或 Ala ；X26 是 Arg、D-Arg> HoArg 或 Lys ； X27是Ala或不存在； X28是Ala或不存在； X29是Arg或不存在； X30是Ala或不存在； X31是Ala或不存在； X32是Arg或不存在； X33是L-高丝氨酸(HoSer)或不存在； 并且其中如果X18是Ser,那么X27至X32或X27至X33存在，或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的GRF类似物，其中Xl是Tyr。3.如权利要求1或2所述的GRF类似物，其中X2是Ala或D_Ala。4.如权利要求1至3中任一项所述的GRF类似物，其中X8是Ala或Asp。5.如权利要求4所述的GRF类似物，其中X8是Asp。6.如权利要求1至5中任一项所述的GRF类似物，其中X9是Ser。7.如权利要求1至6中任一项所述的GRF类似物，其中Xll是Arg。8.如权利要求1至7中任一项所述的GRF类似物，其中X12是Lys或HoArg。9.如权利要求8所述的GRF类似物，其中X12是Lys。10.如权利要求1至9中任一项所述的GRF类似物，其中X15是Ala。11.如权利要求1至10中任一项所述的GRF类似物，其中X18是Orn或Lys。12.如权利要求11所述的GRF类似物，其中X18是Lys。13.如权利要求1至12中任一项所述的GRF类似物，其中X22是Asp。14.如权利要求1至13中任一项所述的GRF类似物，其中X23是He。15.如权利要求1至14中任一项所述的GRF类似物，其中X24是Leu。16.如权利要求1至15中任一项所述的GRF类似物，其中X25是Ala或Ser。17.如权利要求16所述的GRF类似物，其中X25是Ala。18.如权利要求1至17中任一项所述的GRF类似物，其中X26是Arg或D_Arg。19.如权利要求18所述的GRF类似物，其中X26是Arg。20.如权利要求1至19中任一项所述的GRF类似物，其中X27是Ala。21.如权利要求1至20中任一项所述的GRF类似物，其中X28是Ala。22.如权利要求1至2 1中任一项所述的GRF类似物，其中X29是Arg。23.如权利要求1至22中任一项所述的GRF类似物，其中X30是Ala。24.如权利要求1至23中任一项所述的GRF类似物，其中X31是Ala。25.如权利要求1至24中任一项所述的GRF类似物，其中X32是Arg。26.如权利要求1至25中任一项所述的GRF类似物，其中X33是HoSer。27.如权利要求1至19中任一项所述的GRF类似物，其中X27至X33中的至少一个不存在。28.如权利要求27所述的GRF类似物，其中X27至X33不存在。29.如权利要求1所述的GRF类似物，其中所述域是: Y-A-D-A-1-F-T-D-S-Y-R-K-V-L-A-Q-L-K-A-R-Q-D-1-L-A-R(SEQ ID NO:2)； Y-a-D-A-1-F-T-D-S-Y-R-K-V-L-A-Q-L-K-A-R-Q-D-1-L-S-r(SEQ ID NO:3)； Y-a-D-A-1-F-T-D-S-Y-R-K-V-L-A-Q-L-K-A-R-Q-D-1-L-aib-R(SEQ ID NO:4)； Y-a-D-A-1-F-T-D-S-Y-R-K-V-L-A-Q-L-0-A-R-Q-D-1-L-S-r(SEQ ID NO:5)； Y-A-D-A-1-F-T-D-S-Y-R-K-V-L-A-Q-L-0-A-R-Q-D-1-L-S-r(SEQ ID NO:6)； Y-a-D-A-1-F-T-D-S-Y-R-K-V-L-A-Q-L-K-A-R-Q-D-L-L-S-r(SEQ ID NO:7)； Y-A-D-A-1-F-T-D-S-Y-R-K-V-L-A-Q-L-K-A-R-Q-D-1-L-A-R-A-A-R(SEQ ID NO:8)； Y-A-D-A-1-F-T-D-S-Y-R-K-V-L-A-Q-L-S-A-R-Q-D-1-L-A-R-A-A-R-A-A-R(SEQ IDNO:9)；Y-a-D-A-1-F-T-D-S-Y-R-K-V-L-A-Q-L-K-A-R-Q-D-1-L-A-R-A-A-R-A-A-R(SEQ IDNO:10)；Y-a-D-A-1-F-T-D-S-Y-R-K-V-L-A-Q-L-K-L-R-Q-D-1-L-A-R-A-A-R-A-A-R(SEQ IDNO:11)；Y-a-D-A-1-F-T-D-S-Y-R-K-V-L-A-Q-L-K-A-R-Q-D-L-L-A-R-A-A-R-A-A-R(SEQ IDNO:12)；Y-A-D-A-1-F-T-D-S-Y-R-K-V-L-A-Q-L-K-A-R-Q-D-1-L-A-R-A-A-R-A-A-R (SEQ IDNO:13)；Y-A-D-A-1-F-T-D-S-Y-R-K-V-L-A-Q-L-K-A-R-Q-D-L-L-A-R-A-A-R-A-A-R(SEQ IDNO:14)；Y-S-D-A-1-F-T-D-S-Y-R-K-V-L-A-Q-L-K-A-R-Q-D-1-L-A-R-A-A-R-A-A-R (SEQ IDNO:15)；Y-G-D-A-1-F-T-D-S-Y-R-K-V-L-A-Q-L-K-A-R-Q-D-1-L-A-R-A-A-R-A-A-R (SEQ IDNO:16)；Y-L-D-A-1-F-T-D-S-Y-R-K-V-L-A-Q-L-K-A-R-Q-D-1-L-A-R-A-A-R-A-A-R(SEQ IDNO:17)；Y-G-D-A-1-F-T-D-S-Y-R-K-V-L-A-Q-L-K-A-R-Q-D-1-L-A-R-A-A-R-A-A-R-HoSer(SEQID NO:18)；Y-a-D-A-1-F-T-D-S-Y-R-K-V-L-A-Q-L-K-A-R-Q-D-1-L-A-R-A-A-R-A-A-R-HoSer(SEQID NO:19)； 其中a=D-Ala, O=L-鸟氨酸，Aib= a -氨基异丁酸，HoSer=L-高丝氨酸并且r=D_Arg。30.如权利要求1至28中任一项所述的GRF类似物，其进一步包含(i)氨基末端修饰基团；αυ羧基末端修饰基团；或an) α)和αυ。31.如权利要求30所述的GRF类似物，其中所述氨基末端修饰基团是直链的或支链的饱和C1-C6酰基或不饱和C3-C6酰基。32.如权利要求31所述的GRF类似物，其中所述氨基末端修饰基团是乙酰基(Ac)。33.如权利要求30所述的GRF类似物，其中所述氨基末端修饰基团是反式-3-己烯酰基。34.如权利要求30至33中任一项所述的GRF类似物，其中所述羧基末端修饰基团是NH2。3...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·G·佩里，A·哈比，
申请(专利权)人：瑟瑞技术公司，
类型：
国别省市：