The present invention provides methods, compounds, and compositions for reducing the expression of ApoCIII, mRNA, and proteins in animals. Methods, compounds and compositions for increasing HDL levels and / or improving the ratio of TG to HDL in animals and reducing plasma lipids and plasma glucose are also provided. The methods, compounds, and compositions are useful in the treatment, prevention, delay or improvement of cardiovascular disease or metabolic disease, or any or more of its symptoms.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】载脂蛋白Clll (APOCI I I)表达的调节序列表本申请与电子格式的序列表一同提交。序列表以于2012年4月27日创建的命名为B10L0130W0SEQ.TXT的文件来提供，其大小为8Kb。序列表的电子格式中的信息以其整体通过引用并入本文。专利
本文提供了用于在动物中降低载脂蛋白CIII (Ap0CIII)mRNA和蛋白的表达和升高HDL或HDL活性的方法、化合物和组合物。而且，本文提供了用于在动物中减少ApoCIII相关疾病或病症的方法、ApoCIII抑制剂化合物和ApoCIII抑制剂组合物。背景脂蛋白是由被两亲性蛋白、磷脂和胆固醇包被所围绕的酰基甘油和胆固醇酯的非极性核心组成的球状的、胶团样的颗粒。基于功能和物理性质已将脂蛋白分类为5种宽泛的种类:乳糜微粒、极低密度脂蛋白(VLDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。乳糜微粒将饮食脂质从肠转运到组织。VLDL、IDL和LDL均将三酰基甘油和胆固醇从肝转运到组织。HDL将内源性胆固醇从组织转运到肝。脂蛋白颗粒经历连续的代谢过程并具有可变的性质和组成。脂蛋白密度增加，但不增加颗粒直径，因为其外层包被物的密度小于其内核的密度。已知脂蛋白的蛋白成分为载脂蛋白。在多种人类脂蛋白中至少9种载脂蛋白是大量分布的。载脂蛋白C-1II (ApoCIII)是HDL和富甘油三酯(TG)脂蛋白的成分。升高的ApoCIII与高甘油三酯血症相关联。因此，ApoCIII在高甘油三酯血症中具有作用，是冠状动脉病的风险因子(Davidsson 等，J.Lipid Res.2005.46:...
【技术保护点】
一种升高HDL水平或改善TG与HDL的比率的方法，其通过以下来进行：(a)选择需要其的动物，和(b)向所述动物施用靶向ApoCIII的化合物，由此使HDL水平升高或TG与HDL的比率得到改善。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.04.27 US 61/479,817;2012.02.03 US 61/595,0091.一种升高HDL水平或改善TG与HDL的比率的方法，其通过以下来进行: (a)选择需要其的动物，和 (b)向所述动物施用靶向Ap0CIII的化合物， 由此使HDL水平升高或TG与HDL的比率得到改善。2.—种在动物中预防、延迟或改善心血管疾病、疾患、病症或其症状或心血管疾病、疾患、病症或其症状的发作的方法，其包括: (a)选择需要其的动物，和 (b)向所述动物施用靶向Ap0CIII的化合物， 从而在所述动物中升高HDL水平，其中所述心血管疾病、疾患、病症或症状或所述心血管疾病、疾患、病症或其症状得以预防、延迟或改善。3.—种在动物中降低心血管疾病、疾患、病症或症状的风险的方法，其包括: (a)选择需要其的动物，和 (b)向所述动物施用靶向Ap0CIII的化合物， 从而在所述动物中升高HDL水 平，其中所述心血管疾病、疾患、病症或其症状的风险被降低。4.一种通过向动物施用靶向Ap0CIII的化合物来降低CETP水平的方法，其中CETP水平被降低。5.一种升高ApoAl、P0N1、脂肪清除率、乳糜微粒甘油三酯清除率、餐后甘油三酯清除率和/或HDL的方法，其包括: (a)选择需要其的动物，和 (b)向所述动物施用靶向Ap0CIII的化合物， 其中ΑροΑ1、Ρ0Ν1、脂肪清除率、乳糜微粒甘油三酯清除率、餐后甘油三酯清除率和/或HDL被升高。6.一种预防、延迟或改善胰腺炎的方法，其包括: (a)选择患有胰腺炎或处于胰腺炎风险中的动物，和 (b)向所述动物施用靶向Ap0CIII的化合物， 其中所述胰腺炎得以预防、延迟或改善。7.一种预防、延迟或改善胰腺炎的方法，其包括: (a)选择患有胰腺炎或处于胰腺炎风险中的动物，和 (b)向所述动物施用靶向Ap0CIII的化合物， 从而升高乳糜微粒清除率，其中所述胰腺炎得以预防、延迟或改善。8.一种靶向ApoCIII的化合物，所述化合物通过以下步骤而用于升高HDL水平或改善TG与HDL的比率: (a)选择需要其的动物，和 (b)向所述动物施用靶向ApoCIII的化合物， 由此使HDL水平升高或TG与HDL的比率得到改善。9.一种祀向ApoCIII的化合物,所述化合物用于在动物中预防、延迟或改善心血管疾病、疾患、病症或其症状或心血管疾病、疾患、病症或其症状的发作，包括: (a)选择需要其的动物，和(b)向所述动物施用靶向ApoCIII的化合物， 从而在所述动物中升高HDL水平，其中所述心血管疾病、疾患、病症或症状或所述心血管疾病、疾患、病症或其症状的发作得以预防、延迟或改善。10.一种靶向ApoCIII的化合物，所述化合物用于在动物中降低心血管疾病、疾患、病症或症状的风险，包括: (a)选择需要其的动物，和 (b)向所述动物施用靶向ApoCIII的化合物， 从而在所述动物中升高HDL水平，其中所述心血管疾病、疾患、病症或其症状的风险被降低。11.一种靶向Ap0CIII的化合物，所述化合物用于通过向动物施用靶向ApoCIII的化合物来降低CETP水平，其中CETP水平被降低。12.—种靶向ApoCIII的化合物，所述化合物用于升高ΑροΑ1、Ρ0Ν1、脂肪清除率、乳糜微粒甘油三酯清除率、餐后甘油三酯清除率和/或HDL，包括: (a)选择需要其的动物，和 (b)向所述动物施用靶向ApoCIII的化合物， 其中ΑροΑ1、Ρ0Ν1、脂肪清除率、乳糜微粒甘油三酯清除率、餐后甘油三酯清除率和/或HDL被升高。13.—种祀向ApoCIII的化合物,所述化合物用于预防、延迟或改善胰腺炎,包括: (a)选择患有胰腺炎或处于胰腺炎风险中的动物，和 (b)向所述动物施用靶向ApoCIII的化合物， 其中所述胰腺炎得以预防、延迟或改善。14.一种祀向ApoCIII的化合物,所述化合物用于预防、延迟或改善胰腺炎,包括: (a)选择患有胰腺炎或处于胰腺炎风险中的动物，和 (b)向所述动物施用靶向ApoCIII的化合物， 从而升高乳糜微粒清除率，其中所述胰腺炎得以预防、延迟或改善。15.如任一项前述权利要求所述的方法或用途，其中所述动物患有高甘油三酯血症或处于高甘油三酯血症风险中。16.如权利要求15所述的方法或用途，其中所述动物具有介于100-200mg/dL之间、100-300mg/dL 之间、100_400mg/dL 之间、100_500mg/dL 之间、200_500mg/dL 之间、300-500mg/dL 之间、400_500mg/dL 之间、500_1000mg/dL 之间、600_1000mg/dL 之间、700-1000mg/dL 之间、800_1000mg/dL 之间、900_1000mg/dL 之间、500_1500mg/dL 之间、1000-1500mg/dL 之间、100_2000mg/dL 之间、150_2000mg/dL 之间、200_2000mg/dL 之间、300-2000mg/dL 之间、400_2000mg/dL 之间、500_2000mg/dL 之间、600_2000mg/dL 之间、700-2000mg/dL 之间、800_2000mg/dL 之间、900_2000mg/dL 之间、1000_2000mg/dL 之间、1100-2000mg/dL 之间、1200_2000mg/dL 之间、1300_2000mg/dL 之间、1400_2000mg/dL 之间或1500-2000mg/dL之间的甘油三酯水平。17.如权利要求15所述的方法或用途,其中所述高甘油三酯血症是FredricksonII型、IV型或V型。18.如任一项前述权利要求所述的方法或用途，其中所述动物具有导致高甘油三酯血症的遗传缺陷。19.如权利要求18所述的方法或用途，其中所述遗传缺陷是杂合的LPL缺陷或ApoCI 11多态型。20.如任一项前述权利要求所述的方法或用途，其中所述动物具有>500mg/dL的甘油三酯水平和杂合的LPL缺陷。21.如权利要求5、7、12或14所述的方法或用途，其中所述升高的乳糜微粒清除率增强了餐后甘油三酯的清除和/或降低了餐后甘油三酯。22.如任一项前述权利要求所述的方法或用途，其中ApoCIII具有如SEQID NO:1或SEQ ID NO:2中所示的核酸序列。23.如任一项前述权利要求所述的方法或用途，其中所述靶向ApoCIII的化合物是修饰的寡核苷酸。24.如权利要求23所述的方法或用途，其中所述修饰的寡核苷酸具有包含SEQIDNO:3的核碱基序列的至少8个连续的核碱基的核碱基序列。25.如权利要求23所述的方法或用途，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQID NO:1或SEQ ID NO: 2的核碱基序列80%互补。26.如权利要求23所述的方法或用途，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQID NO:1或SEQ ID NO:2的核碱基序列90%互补。27.如权利要求23所述的方法或用途，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQID NO:1或SEQ ID N0:2的核碱基序列100%互补。28.如权利要求23-27中任一项所述的方法或用途，其中所述修饰的寡核苷酸由单链的修饰的寡核苷酸组成。29.如权利要求23-28中任一项所述的方法或用途，其中所述修饰的寡核苷酸由12至30个连接的核苷组成。30.如权利要求29所述的方法或用途，其中所述修饰的寡核苷酸由20个连接的核苷组成。31.如权利要求23-30中任一项所述的方法或用途，其中所述修饰的寡核苷酸的至少一个核苷间键是修饰的核苷间键。32.如权利要求31所述的方法或用途，其中所述修饰的寡核苷酸的每个修饰的核苷间键是硫代磷酸酯核苷间键。33.如权利要求23-32中任一项所述的方法或用途，其中所述修饰的寡核苷酸的至少一个核苷包含修饰的糖。34.如权利要求33所述的方法或用途，其中至少一个修饰的糖是双环糖。35.如权利要求33所述的方法或用途，其中至少一个修饰的糖包含2’-0_甲氧基乙基。36.如权利要求23-33中任一项所述的方法或用途，其中所述修饰的寡核苷酸的至少一个核苷包含修饰的核碱基。37.如权利要求36所述的方法或用途，其中所述修饰的核碱基是5-甲基胞嘧啶。38.如权利要求23所述的方法或用途，其中所述修饰的寡核苷酸包含: (a)间隙区段，其由连接的脱氧核苷组成； (b)5’翼状区段，其由连接的核苷组成；(c)3’翼状区段，其由连接的核苷组成； 其中所述间隙区段紧邻所述5’翼状区段和所述3’翼状区段定位且位于两者之间，且其中每个翼状区段的每个核苷包含修饰的糖。39.如权利要求23所述的方法或用途，其中所述修饰的寡核苷酸包含: (a)间隙区段，其由8-12个连接的脱氧核苷组成； (b)5’翼状区段，其由1-5个连接的核苷组成； (c)3’翼状区段，其由1-5个连接的核苷组成； 其中所述间隙区段紧邻所述5’翼状区段和所述3’翼状区段定位且位于两者之间，其中每个翼状区段的每个核苷包含2’-0_甲氧基乙基糖，其中每个胞嘧啶是5’-甲基胞嘧啶，且其中每个核苷间键是硫代磷酸酯键。40.如权利要求23所述的方法或用途，其中所述修饰的寡核苷酸包含: (a)间隙区段，其由10个连接的脱氧核苷组成； (b)5’翼状区段，其由5个连接的核苷组成； (c)3’翼状区段，其由5个连接的核苷组成； 其中所述间隙区段紧邻所述5’翼状区段和所述3’翼状区段定位且位于两者之间，且其中每个翼状区段的每个核苷包含2’-O-甲氧基乙基糖，其中每个胞嘧啶是5’-甲基胞嘧啶，且其中每个核苷间键是硫代磷酸酯键。41.如权利要求38-40所述的方法或用途，其中所述修饰的寡核苷酸具有包含SEQIDNO:3的核碱基序列的至少8个连续的核碱基的核碱基序列。42.一种在动物中降低心血管疾病的风险的方法，其包括:向所述动物施用治疗有效量的包含由12至30个连接的核苷组成的修饰的寡核苷酸的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸与如SEQ ID ΝΟ:1或SEQ ID NO: 2中所示的ApoCIII核酸互补，且其中施用于所述动物的所述化合物通过升高HDL水平来降低心血管疾病的风险。43.一种在动物中降低心血管疾病或胰腺炎的风险的方法，其包括:向所述动物施用治疗有效量的包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由12至30个连接的核苷组成并具有包含SEQ ID N0:3的至少8个连续的核碱基的核碱基序列，且其中施用于所述动物的所述化合物通过升高HDL水平和/或改善TG与HDL的比率来降低心血管疾病或胰腺炎的风险。44.一种在动物中预防、治疗、改善或减少心血管疾病的至少一个症状的方法，其包括:向所述动物施用治疗有效量的包含由12至30个连接的核苷组成的修饰的寡核苷酸的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸与如SEQ ID NO:1或SEQ ID NO: 2中...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·慕利克，罗桑尼·M·克鲁克，马克·J·格雷厄姆，K·W·多比，T·A·贝尔，R·李，
申请(专利权)人：ISIS制药公司，
类型：
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。