PI3激酶调节剂及其使用方法和用途技术

本发明专利技术属于药物领域并且具体涉及用于治疗癌症的化合物、组合物及其用途，具体涉及PI3激酶调节剂及其使用方法和用途。本发明专利技术提供了一种如式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐，及其药物制剂，用于调节蛋白激酶的活性，并调节细胞间或细胞内的信号响应。本发明专利技术同时也涉及包含本发明专利技术化合物的药物组合物，并使用该药物组合物治疗哺乳动物，特别是人类高增殖性疾病的方法。式(I)。

PI3 kinase modulators and methods of use and use thereof

The present invention pertains to the field of medicine and in particular relates to compounds, compositions and uses thereof for the treatment of cancer, in particular to PI3 kinase modulators, methods of use and uses thereof. The present invention provides a compound, such as formula (I), pharmaceutically acceptable salts thereof, and a pharmaceutical preparation thereof for modulating the activity of protein kinases and modulating cellular or intracellular signal responses. The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising the compounds of the present invention, and to the use of the pharmaceutical composition in the treatment of high proliferative diseases in mammals, especially humans. Formula (I).

【技术实现步骤摘要】
PI3激酶调节剂及其使用方法和用途本申请要求于2012年07月13日提交中国专利局、申请号为201210241206.4、专利技术名称为“PI3激酶调节剂及其使用方法和用途”的中国专利申请和于2013年04月03日提交中国专利局、申请号为201310116869.8、专利技术名称为“PI3激酶调节剂及其使用方法和用途”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
本专利技术属于药物领域并且具体涉及用于治疗癌症的化合物、组合物及其用途。特别地，本专利技术所述的化合物可以作为磷酸肌醇3-激酶调节剂。
技术介绍
磷酸肌醇3-激酶(PI3激酶或PI3Ks)，作为脂质激酶的一个家族，在许多细胞进程，如细胞的存活、繁殖和分化中，发挥着重要的调节作用。作为受体酪氨酸激酶和G蛋白-偶联受体下游传导中的主要影响因素，PI3Ks通过产生磷脂将来自各类生长因素和因子的信号传导到细胞内J敫活丝-苏氨酸蛋白激酶AKT (也称为蛋白激酶B (PKB))和其它下游通路。抑癌基因或者PTEN (同源性磷酸酶-张力蛋白)是PI3K信号通路中最重要的反向调节剂(uSmal 1-molecule inhibitors of the PI3K signaling network.”Future MedChem.2011，3(5)，549-565)。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)通路是导致肿瘤发生的一条常见的重要信号转导通路。PI3K激活的结果是促使磷脂-4，5-二磷酸(PIP2)磷酸化，产生磷脂_3，4，5-三磷酸(PIP3)。PIP3可以被同源性磷酸酶-张力蛋白(PTEN)去磷酸化，继而终止PI3K信号转导。富集的PI3K可以活化这样一条信号链:首先，促使磷酸肌醇依赖型激酶I(PDKl)磷酸化蛋白丝-苏氨酸激酶AKT的thr308，从而活化AKT ;之后，磷酸化的AKT激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，进一步引导其它下游分子的磷酸化。根据结构和性质，PI3K可以分为三类:1类、II类和III类。其中，I类又可分为Ia和Ib两种亚型。II类PI3KS是一类大分子量(170-210kDa)蛋白，蛋白的催化区域可以介导经典蛋白激酶C亚型的钙/脂键合。III类PI3Ks，以由VSP34基因编码的酵母蛋白为代表，仅磷酸化PtdIns,促使产生PtdIns (3) P ;他们被当做是囊泡运输的调节者(“TargetingPI3K signaling in cancer:opportunities, challenges and limitations.，，NatureReview Cancer, 2009, 9, 550)。Ia 型 PI3Ks (ΡΙ3Κα , ΡΙ3Κβ , PI3Ky 和 PI3K δ )是由催化亚单位 pllO (分别是 ρΙΙΟα，ρΙΙΟβ，pllOy 和 pllO δ )和调节亚单位 p85 (例如:ρ85 α，ρ85 β，ρ55 δ，ρ55α和ρ50α )组成的二聚体蛋白。具有催化活性的pllO亚单位使用ATP磷酸化Ptdlns，PtdIns4P 和 Ptdlns(4, 5)P2。PI3K 催化亚单位 α -亚型基因(PIK3CA)的发现，证实了 Ia型PI3Ks在癌症中的重要作用。该基因由ρΙΙΟα编码，常常在人类肿瘤中发生突变和扩增，例如卵巢癌(Campbell et al., Cancer Res.2004，64，7678-7681;Levine etal., Clin.Cancer Res.2005，11，2875-2878;Wang et al., Hum.Mutat.2005, 25, 322;Leeet al., Gynecol Oncol.2005，97，26-34),子宫颈癌、乳癌(Bachman et al., CancerBiol.Ther.2004, 3, 772-775;Levine et al., Breast Cancer Res.Treat2006,96，91-95;Saal et al., Cancer Res.2005，65，2554-2559;Samuels and Velculescu, CellCycle2004,3，1221-1224)，结直肠癌(Samuels et al., Science2004, 304, 554;Velhoet al., Eur.J Cancer2005, 41, 1649-1654)，子宫内膜癌(Oda et al., CancerRes.2005，65，10669-10673)，胃癌(Byun et al.,M J Cancer2003, 104, 318-327;Liet al., 0ncogene2005, 24, 1477-1480),肝癌(Lee et al., id),小细胞和非小细胞肺癌(Tang et al., Lung Cancer2006, Jl, 181-191;Massion et al., Am JRespir Crit Care Meaf2004, 170，1088-1094)，甲状腺癌(Wu et al., J Clin.Endocrinol Met ab2005, 90, 4688-4693)，急性髓细胞白血病(AML)(Sujobert etal.，Bloodl997, 106，1063-1066)，慢性髓细胞白血病(CML) (Hickey and Cotter J BiolChem.2006，281，2441-2450),以及胶质母细胞瘤(Hartmann et al., Acta Neurop a thol (Berl)2005, 109，639-642)。 mTOR是高度保守的丝-苏氨酸激酶，具有脂质激酶活性，是PI3K/AKT通路的影响因素之一。mTOR存在两种截然不同的复合物，mTORCl和mT0RC2，并通过调节营养供应和细胞能量水平，发挥其在细胞增殖中的重要作用。mTORCl的下游靶标是核糖体蛋白S6激酶I和真核生物翻译起始因子4E结合蛋白1，两者都对蛋白合成具有重要的作用(“Present and future of PI3K pathway inhibition in cancer:perspectives andlimitations.” Current Med.Chem.2011, 18, 2647-2685)。mTOR信号传导失调诱发癌症的结论来自于药理干扰mTOR的研究，研究的药物包括雷帕霉素，其同系物西罗莫司脂化物(CC1-779)和依维莫司(RAD001)。雷帕霉素是mTOR抑制剂，诱导Gl期阻滞和细胞凋亡。雷帕霉素与FK-结合蛋白12(FKBP-12)复合物的形成，被认为与雷帕霉素生长抑制机制相关。这些复合物特异性结合mTOR，抑制其活性，阻止蛋白翻译和细胞生长。mTOR抑制剂的细胞作用还表现在含有伴随性失活的PTEN的细胞中。因此，雷帕霉素的抗癌活性是得到认同的，而一系列雷帕霉素同系物，比如西罗莫司脂化物和依维莫司，也被美国食品和药品管理局批准用于治疗一些类型的癌症。正因为PI3Ks和mTOR在生物过程和疾病阶段起着重要的作用，研发这些激酶的抑制剂是非常值得期待本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式(I)所示的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前药：其中：W为D，CN，N3，C5?12螺双环基或其中，所述C5?12螺双环基任选地被1、2、3或4个独立地选自D，F，Cl，CN，N3，ORa，SRa和NRaRb的取代基所取代；X为H，D，C1?6烷基，C3?6环烷基，C3?6杂环基，?(C1?4亚烷基)?(C3?6环烷基)，?(C1?4亚烷基)?(C3?6杂环基)或包含1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的5?10个原子组成的杂芳基，其中，所述各C1?6烷基，C3?6环烷基，C3?6杂环基，?(C1?4亚烷基)?(C3?6环烷基)，?(C1?4亚烷基)?(C3?6杂环基)和包含1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的5?10个原子组成的杂芳基任选地被1、2、3或4个独立选自D，F，Cl，Br，CN，N3，C1?4烷基，ORa，SRa和NRaRb的取代基所取代；R1为H，D，Cl，ORa，C1?6烷基或C3?6环烷基，其中，所述各C1?6烷基和C3?6环烷基任选地被1、2、3或4个独立选自D，F，Cl，CN，N3，ORa，SRa和NRaRb的取代基所取代；R2为C1?6烷基，C3?6环烷基，C3?6杂环基，?(C1?4亚烷基)?(C3?6环烷基)，?(C1?4亚烷基)?(C3?6杂环基)，C2?6烯基，C2?6炔基，C6?10芳基或包含1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的5?10个原子组成的杂芳基，其中，所述各C1?6烷基，C3?6环烷基，C3?6杂环基，?(C1?4亚烷基)?(C3?6环烷基)，?(C1?4亚烷基)?(C3?6杂环基)，C2?6烯基，C2?6炔基，C6?10芳基和包含1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的5?10个原子组成的杂芳基任选地被1、2、3或4个独立选自D，F，Cl，Br，CN，N3，ORa，SRa和NRaRb的取代基所取代；和各Ra和Rb独立地为H，C1?6烷基，C1?6卤代烷基，C3?6环烷基，C3?6杂环基，C6?10芳基，包含1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的5?10个 原子组成的杂芳基，?(C1?4亚烷基)?(C3?6杂环基)，?(C1?4亚烷基)?(C6?10芳基)或?(C1?4亚烷基)?(包含1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的5?10个原子组成的杂芳基)；当Ra和Rb与同一个氮原子连接时，Ra，Rb，和与它们连接的氮原子一起，还可以任选地形成取代或非取代的3?8个原子组成的杂环基。FDA00003513183300011.jpg,FDA00003513183300012.jpg...

【技术特征摘要】
2012.07.13 CN 201210241206.4;2013.04.03 CN 2013101.一种如式(I)所示的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前药:2.根据权利要求1所述的化合物，其中，W为CN，C5_12螺双环基或其中，所述C5_12螺双环基任选地被1、2、3或4个独立地选自D，F，Cl，CN, N3, ORa, SRa和NRaRb的取代基所取代。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，X为H，D，C^6烷基，C3_6环烷基，C3_6杂环基，-((V4亚烷基)_(C3_6杂环基)或包含1、2、3或4个独立选自0、S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基，其中，所述各Cu烷基，C3_6环烷基，C3_6杂环基，-((V4亚烷基)-(c3_6杂环基)和包含1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基任选地被1、2、3或4个独立选自D，F，Cl，CN, C1^3烷基，ORa和NRaRb的取代基所取代。4.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1为H，D，Cl或0Ra。5.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2为Cu烷基，C3_6环烷基或C6,芳基，其中，所述各Cu烷基，C3_6环烷基和C6_1(l芳基任选地被1、2、3或4个独立地选自D，F和Cl的取代基所取代。6.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1为Cl或OMe。7.根据权利要求1所述的化合物，其中，各Ra和Rb独立地为H，CV3烷基，C1^3卤代烷基，C3_6环烷基，C3_6杂环基，C6_1(l芳基，包含1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基，-((V2亚烷基)-(C3_6杂环基)，-(C1^2亚烷基)-(C6_10芳基)或-((V2亚烷基)_(包含1、2、3或4个独立选自0、S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基)；当Ra和Rb与同一个氮原子连接时，R% Rb，和与它们连接的氮原子一起，还可以任选地形成取代的或非取代的3-8个原子组成的杂环基。8.根据权利要求1所述的化合物，具有以下其中之一的结构: 9.一种药物组合物， 包含权利要求1-8任意一项所述的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。10.根据权利要求9所述的药物组合物，还包含附加治疗剂，所述附加治疗剂选自化学治疗药物、抗增殖剂、用于治疗动脉粥样硬化的药物、用于治疗肺纤维化的药物或它们的组口 ο11.根据权利要求10所述的药物组合物，所述的附加治疗剂是苯丁酸氮芥(chlorambucil)，美法仑(melphalan)，环憐酸胺(cyclophosphamide)，异环憐酸胺(ifosfamide)，白消安(busulfan)，卡莫司汀(carmustine)，洛莫司汀(1mustine)，链脲佐菌素(streptozocin)，顺钼(cisplatin)，卡钼(carboplatin)，奥沙利钼(oxaliplatin)，达卡巴嗪(dacarbazine)，替莫唑胺(temozolomide)，丙卡巴月井(procarbazine),甲氨蝶呤(methotrexate)，氟尿啼 P定(f Iuorouraci I),阿糖胞苷(cytarabine)，吉西他滨(gemcitabine)，巯基票呤(mercaptopurine)，氟达拉滨(fludarabine)，长春碱(vinblastine)，长春新碱(vincristine)，长春瑞滨(vinorelbine)，紫杉醇(paclitaxel)，多西紫杉醇(docetaxel)，拓扑替康(topotecan)，伊立替康(irinotecan)，依托泊苷(etoposide)，曲贝替定(trabectedin)，更生霉素(dactinomycin)，多柔比星(doxorubicin)，...

【专利技术属性】
技术研发人员：习宁，李卓，王婷瑾，吴族平，温秋玲，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，加拓科学公司，
类型：发明
国别省市：