一种用于药物载体的羟基磷酸锌纳米空心球的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种用于药物载体的羟基磷酸锌纳米空心球的制备方法，该方法是以硝酸锌和磷酸氢二铵为反应物，控制反应温度在0-25℃下，通过化学共沉淀法制得羟基磷酸锌纳米空心球。与现有技术相比，本发明专利技术具有工艺简单、成本低、毒性低、载药量大、进入细胞迅速、控制药物缓释等优点。

Method for preparing zinc phosphate nano hollow ball used for medicine carrier

The invention relates to a method for preparing hydroxy zinc phosphate nano hollow spheres as drug carriers, the method using zinc nitrate and diammonium hydrogen phosphate as reactants and controlling the reaction temperature at 0-25 deg.c through chemical coprecipitation method to prepare hydroxyl zinc phosphate hollow nanospheres. Compared with the prior art, the invention has the advantages of simple process, low cost, low toxicity, large drug loading, rapid entry into the cell and controlled drug release, etc..

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及无机空心纳米材料的合成领域，更具体地讲，涉及一种新型的作为药物载体的纳米级空心结构的无机材料。
技术介绍
空心纳米颗粒因其具有良好的形貌、较低的密度、较大的比表面积以及广阔的应用前景在近十年来得到了极大的关注。与实心颗粒相比，空心结构有着更多突出的化学和物理特性。在众多空心颗粒中，无机空心纳米颗粒拥有光、电、磁、电化学以及催化等方面的特性，这表面了无机空心纳米颗粒与有机空心纳米颗粒相比是一种更为常见，更加多样化，更为丰富多变的一类材料。因此最几年对于具有大空腔的无机空心颗粒有着极多的研究，证明了其在催化，药物输送及医药成像等方面有广泛的应用。在合成无机纳米空心材料方法上，模板合成法是最为常见的。模板合成法是通过修饰模板剂，使其具有诱导无机前体(盐或者醇盐)积聚在表面的能力；接着以模板为核形成无机壳后，模板必须利用某种方式加以去除，最后得到空心结构的颗粒。模板法可以分为硬模板法和软模板法两种。硬模板法是指利用刚性分子作为模板剂的合成方法。硬模板法的特点是最终产物的形状和大小都基本上取决于模板。许多化合物如聚合物、无机非金属、金属颗粒都可作为硬模板来使用。在制备空心颗粒过程中有三步是必不可缺的:1.对模板进行表面修饰/功能化以获取所需要的表面性能；2.利用不同方法和作用力在模板表面覆盖上无机壳或者无机前驱体；3.选择性地去除模板最终得到空心球(通过选择性溶解或者焙烧)。硬模板法的优势在于能够保证产物的形貌及尺寸的均一性，也能够运用于合成各种各样的无机空心材料。然而其不足也十分明显:其合成过程耗时且复杂、移除模板时能耗也很大以及移除模板时还有空心结构塌缩的风险存在。相对于硬模板法而言最大的优势在与其模板容易被移除。能作为软模板使用的不仅限于乳滴液，表面活性剂，或者其他超分子微粒，也包括高分子聚集体以及气泡。与硬模板法相比，软模板法不仅可以通过温和的条件和方法移除模板，而且作为模板使用的液滴等能够简单又有效地将具有治疗作用或者生物活性的物质引入产物的空腔内部。然而尽管在控制产物尺寸、均一性以及微结构方面已经有了较大的进步，在面对上述问题时，利用软模板法合成空心产物依旧难以完全克服。这也要归因于软模板的特性。对于生物医用材料而言，模板法工艺复杂，材料性能可控性难度大，制造成本高，不利于企业规模化生产；另一方面，模扳剂会带来潜在的生物安全性。因此，工艺简单、条件温和、绿色合成的非模板法制备无机纳米空心球倍受欢迎。无机空心球制备的另一个重要进展是可以利用非模板的策略来合成无机纳米空心颗粒，即奥斯瓦尔德熟化过程(Ostwald ripening process),这种方法不仅结合了软/硬模板法的优势，同时也避免了软、硬模板法如模板移除困难(针对硬模板)，形貌无法很好地得到控制(针对软模板)等不足。最基础的由内向外的奥斯瓦尔德熟化机制(inside-outOsMald ripening process)有着如下的基本原理；即较大的晶体都是通过吸收溶解性较好的较小晶体来进行生长的。在一个胶态聚集体中，更小、结晶性更差、更为疏松的微晶会逐渐溶入液相中，并成为更大、结晶性更好、更为致密的微晶生长的“营养”来源。在晶体生长的过程中，因为纳米晶体的尺寸差异，晶体生长基元的浓度在母液中是各不相同的。受到表面能最小化的驱使，亚稳态的纳米颗粒因溶液过饱和度的减少而产生聚集。一旦不同尺寸的颗粒聚集在一起，较大的颗粒就会逐渐吸收较小的颗粒进一步生长，并在大的聚集体中间形成空腔，而腔体的壳厚也因为中间空腔的溶质向外扩散而不断增加。以奥斯瓦尔德熟化机制为基础的非模板法能够同时很好的解决了硬模板法中需要移除模板的问题以及软模板法产物形貌尺寸不一的问题。然而，此种特殊的效应只出现在某些特殊的化合物中，没有足够丰富的基础凭证能够进一步支持这种机理 。无机空心颗粒最有吸引力的地方即体现在其广泛的应用上。利用其良好的形貌、超大的比表面积、低密度以及其在光、电、磁等方面的特性，无机空心颗粒在催化、锂电池、生物医药以及气体探测等领域都有重要的应用。当作为生物医药材料时，成分简单、性能可控、生物安全性好的无机空心颗粒最大的用途就是作为药载体来装载和输送药物，并控制药物在细胞和体内的释放。
技术实现思路
本专利技术的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供。本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现:，其特征在于，该方法是以硝酸锌和磷酸氢二铵为反应物，控制反应温度在0-25 °C下，通过化学共沉淀法制得羟基磷酸锌纳米空心球。所述的化学共沉淀法具体为:将硝酸锌配制成33.4mM的溶液，加入1.0wt%的三羟甲基乙烷，调节反应温度为0-25°C，待三羟甲基乙烷溶解完全溶解后，缓慢加入与硝酸锌等体积的磷酸氢二铵溶液，采用氨水调节反应液的PH值维持在8-9，反应24h，以保证晶体生长完全，再陈化12h以上以提高沉淀的均一性和结晶性，最后产物通过离心洗涤除去多余三羟甲基乙烷至中性后，进行冷冻干燥以便进行下一阶段表征。所述的硝酸锌和磷酸氢二铵的反应摩尔比按Zn:P为1.67:1。所述的化学共沉淀法反应过程中通过氨水调节反应液pH值维持在8-9。所述的羟基磷酸锌纳米空心球作为抗癌药物阿霉素的载体时的载药量> 16wt%。与现有技术相比，本专利技术的积极效果在于:1.在合成制备方面，采用非模板法、低温制备空腔结构的纳米羟基磷酸锌具备合成工艺及后处理简单、成本低和可以规模化生产的特点'2.在生物医学应用方面，具备毒性低、载药量大、进入细胞迅速、控制药物缓释的特征，纳米载药领域有着潜在的应用价值。【附图说明】图1.不同温度下(0，20，35，50，65，80和95°〇)合成产物的XRD衍射图谱；图2.不同温度下(0，20，35和50°C )合成产物的FTIR吸收图谱；图3.不同温度下合成产物的SEM照片(a)O; (b) 20; (c)35; (d)50°C ;图4.不同温度下合成产物的TGM照片(a)O; (b) 20; (c)35; (d)50°C ;图5.在O及20°C下合成产物的氮气吸脱附等温线；图6.根据O及20°C下合成产物的氮气脱附等温线计算得到的不同微分孔容与孔径分布的关系图；图7.不同温度合成的样品以不同浓度(lOJOyg/mL)与NIH/3T3共同培养24、48小时后的相对细胞活性数据图；以未加入任何样品培养的NIH/3T3细胞作为空白对照；图8.不同温度下合成的空心球样品(O和20°C )的蛋白吸附曲线；实验中研究的蛋白质为牛血清蛋白(BSA)和溶菌酶蛋白(LSZ);图9.不同温度下(O，20和50°C )合成所得纳米颗粒的阿霉素载药量；图10.(a)装载阿霉素之后的样品(合成温度为20°C )TEM照片；(b)a图中区域I和区域2对应的能量色散X射线光谱；图11.Hela细胞与装载阿霉素的样品(合成温度为0°C )在37°C下共同培养一系列时间后的激光共聚焦显微镜照片；细胞核使用Hoechst33342染色剂处理；图12.Hela细胞与装载阿霉素的样品(合成温度为20°C )在37°C下共同培养一系列时间后的激光共聚焦显微镜照片；细胞核使用Hoechst33342染色剂处理；图13.Hela细胞与阿霉素在37°C下共同培养一本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于药物载体的羟基磷酸锌纳米空心球的制备方法，其特征在于，该方法是以硝酸锌和磷酸氢二铵为反应物，控制反应温度在0?25℃下，通过化学共沉淀法制得羟基磷酸锌纳米空心球。

【技术特征摘要】
1.一种用于药物载体的羟基磷酸锌纳米空心球的制备方法，其特征在于，该方法是以硝酸锌和磷酸氢二铵为反应物，控制反应温度在0-25°C下，通过化学共沉淀法制得羟基磷酸锌纳米空心球。2.根据权利要求1所述的一种用于药物载体的羟基磷酸锌纳米空心球的制备方法，其特征在于，所述的硝酸锌和磷酸氢二铵的投料反应摩尔比按Zn:P为1.67:...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱邦尚，袁晓亚，马晓飞，朱新远，童刚生，苏越，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：