一种可自微乳化的鸦胆子油口服颗粒剂及其制备方法技术

本发明专利技术是中药制药技术领域，涉及一种中药固体自微乳化制剂及其制备方法，尤其涉及一种可自微乳化的鸦胆子油口服颗粒剂及其制备方法。本发明专利技术主要通过两个步骤实现：首先，制备鸦胆子油自微乳组合物，它为包含乳化剂、助乳化剂、油相的溶液；其次，采用吸附剂吸附自微乳组合物，再加入其他药学上可接受的辅料如稀释剂、黏合剂、崩解剂，制成可供口服的颗粒剂。本发明专利技术所得的鸦胆子油口服颗粒剂兼有自微乳和颗粒剂的优点，不仅能自发形成微乳，显著增加鸦胆子油的溶出，改善其吸收，提高生物利用度，而且性质稳定，制备简单易行，适合工业化生产，使用和携带方便，还能提高患者顺应性，尤其是对于老人、儿童或吞咽有困难的患者。

A kind of self microemulsifying oral Brucea Javanica Oil granules and preparation method thereof

The invention relates to the field of Chinese medicine technology, relates to a traditional Chinese medicine solid self emulsifying preparation and preparation method thereof, in particular to a self microemulsifying oral Brucea Javanica Oil granules and preparation method thereof. The invention is mainly through two steps: first, the preparation of Brucea javanica oil microemulsion composition, it is a solution containing emulsifier, oil phase; secondly, the adsorption of self microemulsion composition, adding other pharmaceutically acceptable excipients such as diluent, adhesive, disintegrating agent into granules for oral administration the. Brucea javanica oil oral granule obtained by the invention has the advantages of self microemulsion and granules, not only can significantly increase the spontaneous formation of microemulsion, Brucea javanica oil dissolution, improve its absorption and improve the bioavailability, and stable, simple and easy preparation, suitable for industrial production, convenient use and convenient carrying, can improve patient compliance, especially for the elderly, children or patients with dysphagia.

【技术实现步骤摘要】
—种可自微乳化的鸦胆子油口服颗粒剂及其制备方法
本专利技术属于中药制药
，涉及一种鸦胆子油固体自微乳化制剂及其制备方法。
技术介绍
鸦胆子为苦木科植物鸦胆子(Brucea javanica(L.)Merr.)的果实,主产于我国的广东、广两、海南、福建等地。鸦胆子油系从鸦胆子中提取得到的脂肪油，实践证明鸦胆子油能治疗多种中晚期恶性肿瘤，明显改善患者的免疫功能，显著提高患者的生存质量。鸦胆子油含有三油酸甘油酯(水解后的产物为油酸)，其他类型的结合脂肪酸以及非酯化部分(包括油酸、亚油酸、亚麻酸、硬脂酸、棕榈酸、豆蘧酸、山嵛酸、花生烯酸等)，油酸、亚油酸被认为是其主要有效成分，分析测定时常以油酸或油酸、亚油酸为指标成分。当前上市的鸦胆子油口服剂型种类较少，包括口服乳剂和口服软胶囊，不过这两种制剂均存在一定的缺陷。例如，鸦胆子油口服乳液工艺不稳定，温度、乳化时间和生产设备都可对产品质量产生影响而造成乳粒不均匀，稳定性较差，在实际使用中受环境影响较大，产品贮存中易出现油、水分层，破裂，转相，絮凝和败坏等现象而无法使用，有效成分在放置过程中易氧化分解，产生特异的酸败气味，其生物利用度也不高；鸦胆子油软胶囊的生产成本高，囊壳材料对药物的相容性、稳定性要求较高，选择较困难，久置易出现渗油现象，对于老人、儿童或吞咽有困难的患者顺应性差。此外，鸦胆子油性苦、寒，易伤胃肠。因此，为了缓解鸦胆子油对消化道的刺激，提高疗效，解决现有口服剂型存在的稳定性差、生物利用度低、成本高及顺应性差等问题，有必要开发鸦胆子油新的口服剂型。自微乳化给药系统(selfmicro-emulsifying drug delivery system, SMEDDS)是由药物、油相、乳化剂(含量一般大于40%)和助乳化剂组成的热力学稳定的均一液体剂型，在环境温度(通常为37°C )温和搅拌下能自发形成粒径范围小于100nm0/W型微乳。SMEDDS可以促进难溶于水的药物的口服吸收，这主要有三方面的原因:第一，SMEDDS可以改善难溶于水的药物的溶解度，提高其溶出度；第二，SMEDDS自乳化形成的是微乳颗粒，粒径小于lOOnm，此种颗粒具有较大的表面积，也就是与体内黏膜具有较大的接触面积，促进了药物的吸收；第三，由于SMEDDS内具有大量的表面活性剂，使系统内的表面张力较低，从而增加了系统对上皮细胞的穿透性。此外，SMEDDS还可以减轻药物对胃肠道的刺激。因此SMEDDS主要用以改善脂溶性药物的口服吸收，增加其生物利用度。不过，SMEDDS 一般通过软胶囊或可充液硬胶囊形式应用，这不仅会带来前述胶囊剂的常见问题，而且制剂中醇和其他挥发性助乳化剂易迁移入胶囊壳，降低难溶性药物的溶解度，长时间放置易发生不可逆转化产生沉淀。近年来最新出现的固体自微乳化给药系统(solidselfmicro-emulsifying drug delivery system, S-SMEDDS)可克服上述难题。它是在SMEDDS基础上与适宜固体材料制备成的固体制剂，因而兼具固体制剂和自微乳制剂的双重特性，与传统的SMEDDS相比具有稳定性增加、贮存时间延长、胃肠道刺激性减少、服用方便等优点。通过对现有技术的文献检索发现，目前已有关于鸦胆子油自微乳化或自乳化制剂的研究。例如，刘彦等在《第二军医大学学报》(2009，30:1069~1073)上发表论文“鸦胆子油自乳化制剂处方研究”;彭秀华等在《中成药》(2011，33:1520~1524)上发表论文“鸦胆子油自乳化给药系统处方研究”;金方等申请专利“一种中药挥发油自微乳纳米组合物及制备方法”(申请公布号CN1748777A);沈琦等申请专利“可自微乳化的鸦胆子油口服制剂组合物及其制备方法”(申请公布号CN 101978977A);崔名全等申请专利“鸦胆子油自乳化制剂及其制备方法”(申请公布号CN 102429935A)。他们的研究提供了一种鸦胆子油自乳(微乳)化制剂，相比于已上市的鸦胆子油制剂，生物利用度提高，可减少患者服用过程的不良反应，并且为热力学稳定的均相分散体系。不过，上述制得的鸦胆子油自乳(微乳)化制剂为液体剂型，携带、运输、贮存不方便，并通常将其灌装于胶囊中应用，因此又会出现前述的各种弊端，因此使该药的应用仍然受到限制。当前，还未有关于可自微乳化鸦胆子油口服颗粒剂的产品及相关研究报道。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术存在的不足，提供兼具自微乳和固体制剂优点、性质稳定、顺应性好、使用和携带方便的鸦胆子油固体自微乳化制剂——可自微乳化的口服颗粒剂。本专利技术是通过以下技术方案实现的:本专利技术涉及鸦胆子油自微乳组合物为包含鸦胆子油、乳化剂、助乳化剂和油相的均一溶液，处方可参照已有文献，其中乳化剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、磷脂或吐温中的一种或几种，助乳化剂可选自聚乙二醇、乙醇、丙二醇或甘油中的一种或几种，油相可选自辛酸癸酸三甘油酯、大豆油、蓖麻油、油酸、油酸乙酯、亚油酸乙酯、亚油酸甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯或肉豆蘧酸异丙酯中的一种或几种。不过，专利技术人发现，根据中国药典一部(2010年版)方法测定制剂中鸦胆子油含量(以油酸或油酸、亚油酸为指标成分)，上述大多数辅料会产生干扰。因此，本专利技术优选鸦胆子油自微乳组合物的乳化剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油，助乳化剂为聚乙二醇400，油相为辛酸癸酸三甘油酯，各组分的重量百分比含量分别为:鸦胆子油5 %~15 %，聚氧乙烯氢化蓖麻油60 %~85 %，聚乙二醇400 0%~15%，辛酸癸酸三甘油酯O %~15%;而且经实验筛选进一步优选得到各组分重量百分比为鸦胆子油11.1 %，乳化剂聚氧乙烯氢化蓖麻油66.7%，助乳化剂聚乙二醇40011.1%，油相辛酸癸酸三甘油酯11.1%。采用上述处方制得的鸦胆子油自微乳组合物，不仅能形成粒径分布在在IO-1OOnm之间微乳(见图1)，而且定量分析时能避免辅料的干扰(见图2-7)，溶出效果大大提高，30min溶出可达85%以上。本专利技术涉及上述鸦胆子油自微乳组合物的制备方法是，按所述组分和配比称取乳化剂和助乳化剂混合均匀后，加入油相与药物，搅拌均匀至形成澄清均一溶液，不需要特殊的设备，制备工艺简单易行。本专利技术所得可自微乳化的鸦胆子油口服颗粒剂的制备方法是，采用吸附剂吸附上述鸦胆子油自微乳组合物，再按照药剂学的一般方法，加入其他辅料如稀释剂、黏合剂、崩解剂，制粒，干燥，整粒，制成可供口服的颗粒剂，鸦胆子油自微乳组合物:吸附剂:其他辅料的重量比为1: 0.5-5: 0-5。其中，吸附剂的选择关系到制剂的成型和质量，不仅需能吸附自微乳，吸附量越多越好以最大程度地提高载药量，而且还不能改变制剂自乳化能力，并不影响药物的溶出，因此是本专利技术的关键所在。专利技术人曾选取常用的可溶性和不溶性吸附材料包括磷酸钙、磷酸二氢钙、碳酸钙、硫酸钙、氯化钙、氢氧化铝、微粉硅胶、微晶纤维素、聚乙二醇、甘露醇、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉对吸附鸦胆子油自微乳的能力进行考察。发现，各吸附材料可不同程度地吸附自微乳，其中微粉硅胶吸附能力最强。因此，先采用微粉硅胶吸附鸦胆子油自微乳，再按照药剂学的一般方法，加入其他辅料如稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒剂，其中稀本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可自微乳化的鸦胆子油口服颗粒剂，其特征在于该颗粒剂由鸦胆子油自微乳组合物、吸附剂和药学上可接受的辅料制成。

【技术特征摘要】
1.一种可自微乳化的鸦胆子油口服颗粒剂，其特征在于该颗粒剂由鸦胆子油自微乳组合物、吸附剂和药学上可接受的辅料制成。2.如权利要求1所述的鸦胆子油口服颗粒剂，其特征在于鸦胆子油自微乳组合物:吸附剂:其他辅料的重量比为1: 0.5-5: 0-5。3.如权利要求1所述的鸦胆子油口服颗粒剂，其特征在于药学上可接受的辅料为稀释剂、黏合剂、崩解剂。4.如权利要求1-3任一权利要求所述的胆子油口服颗粒剂的制备方法，其特征在于:称取吸附剂，加入鸦胆子油自微乳，使自微乳完全被吸附，再加入药学上可接受的辅料如稀释剂、崩解剂、黏合剂等，制粒，干燥，整粒，即得。5.如权利要求4所述的鸦胆子油口服颗粒剂的制备方法，其特征在于吸附剂和崩解剂为交联聚维酮。6.如权利要求4所述的鸦胆子油口服颗粒剂的制备方法，其特征在于黏合剂为15%淀粉浆。7.一种可自微乳化的鸦胆子油口服颗粒剂，...

【专利技术属性】
技术研发人员：李晔，魏少阳，陈钢，李彤晖，蒋楠，邵阿丽，
申请(专利权)人：陕西省中医药研究院，
类型：发明
国别省市：