c-KIT抗体及其用途制造技术

本发明专利技术涉及特异性结合人c-Kit的胞外结构域的抗体，包含这些抗体的药物组合物，及其在治疗癌症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术涉及特异性结合人c-Kit的胞外结构域的抗体，包含这些抗体的药物组合物，及其在治疗癌症中的用途。【专利说明】本专利技术涉及特异性结合人C-Kit的胞外结构域的抗体，包含这些抗体的药物组合物，及所述抗体在治疗与C-Kit的表达和/或活性相关的疾病或病症(如肿瘤、癌症和/或细胞增殖性病症)中的用途。c-Kit是受体酪氨酸激酶，也被称为例如干细胞因子(SCF)受体或⑶-117。c_Kit及其配体——SCF，介导多种生物学功能，包括造血、黑素原生成、红细胞生成、精子发生、肿瘤发生、纤维化、炎症、肥大细胞分化和增殖，和免疫过程。GLEEVEC⑧(甲磺酸伊马替尼(imatinib))和SUTENT ? (苹果酸舒尼替尼(sunitinib))是批准并上市销售的药物小分子产品，其抑制包括c-Kit在内的多种受体酪氨酸激酶。然而，目前明确的是，这类疗法一般对其获批的适应症具有有限的好处，因为肿瘤细胞经常具有或快速出现由突变介导的药物抗性。之前已报道过人C-Kit的抗体。然而，已知的C-Kit抗体在用于治疗癌症时不甚理想，因为它们抑制肿瘤细胞的c-Kit内化，刺激c-Kit激动剂活性(例如c-Kit磷酸化)，或缺少其他对于其有效用作治疗性抗癌剂最佳的因素。例如，WO 2007/127317公开了人源化c-Kit抗体及其相关数据，主要涉及抗体对肥大细胞、造血、黑素原生成和精子发生的效应。应注意的是，WO 2007/127317描述的抗体被报道为“在M07e细胞中强力抑制SCF介导的c-Kit磷酸化和内化”。因此，本专利技术提供了特异性靶向人c-Kit的胞外结构域(ECD)的备选单克隆抗体。本专利技术还提供了特异性靶向人c-Kit的ECD的单克隆抗体，所述抗体在肿瘤细胞中能够诱导细胞膜结合的c-Kit内化和/或降解,而不诱导c-Kit激动剂活性(例如，c-Kit磷酸化)，和/或具有其他对于有效用作治疗性抗癌剂有利的临床因素(例如，改良的溶解度、体外或体内稳定性，或其他药物动力学特性)。预期这类抗体对治疗癌症更有效，并有利地延迟或预防产生由突变介导的药物抗性和/或治疗对已知疗法具有抗性的癌症。因此，本文描述的c-Kit抗体满足了本领域的关键需求。本专利技术的一个方面涉及抗体，所述抗体特异性结合由如SEQ ID N0:20中的氨基酸序列组成的人c-Kit的胞外结构域，所述抗体包含重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)，其中HCVR包含CDRHl、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，并且LCVR包含CDRLl、CDRL2和CDRL3 氨基酸序列，其中 CDRHl 是 SYWIG(SEQ ID NO:1), CDRH2 是 IIYP⑶SDTRYSPSFQG(SEQID NO:2)，CDRH3 是HGRGYNGYEGAFDI (SEQ ID NO:3)，CDRLl 是RASQGISSALA (SEQ ID NO:4)，CDRL2 是 DASSLES (SEQ ID NO:5)，并且 CDRL3 是 CQQFNSYPLT (SEQ ID NO:6)。本专利技术的另一个方面涉及药物组合物，所述药物组合物包含抗体，和至少一种可药用的载体、稀释剂或赋形剂，所述抗体特异性结合由如SEQ ID N0:20中的氨基酸序列组成的人c-Kit的胞外结构域，所述抗体包含HCVR和LCVR，其中HCVR包含⑶RH1、⑶RH2和⑶RH3氨基酸序列，并且LCVR包含⑶RL1、⑶RL2和⑶RL3氨基酸序列，其中CDRHl 是 SYWIG(SEQ ID NO:1), CDRH2 是 IIYP⑶SDTRYSPSFQG(SEQ ID NO:2), CDRH3是 HGRGYNGYEGAFDI(SEQ ID NO:3), CDRLl 是 RASQGISSALA(SEQ ID NO:4), CDRL2 是DASSLES (SEQ ID NO:5),并且 CDRL3 是 CQQFNSYPLT (SEQ ID NO:6)。在一个方面，本专利技术提供了抗体，所述抗体特异性结合由如SEQ ID N0:20中的氨基酸序列组成的人c-Kit的胞外结构域，所述抗体包含HCVR和LCVR，其中HCVR包含⑶RH1、⑶RH2和⑶RH3氨基酸序列，并且LCVR包含⑶RL1、⑶RL2和⑶RL3氨基酸序列，其中 CDRHl 是 SYffIG(SEQ ID NO:1), CDRH2 是 IIYP⑶SDTRYSPSFQG(SEQ ID NO:2),CDRH3 是 HGRGYNGYEGAFDI (SEQ ID NO:3)，CDRLl 是 RASQGISSALA (SEQ ID NO:4)，CDRL2 是DASSLES (SEQ ID NO:5)，并且 CDRL3 是 CQQFNSYPLT (SEQ ID NO:6)，所述抗体用于疗法。本专利技术的另一个方面提供了抗体，所述抗体特异性结合由如SEQ ID N0:20中的氨基酸序列组成的人c-Kit的胞外结构域，所述抗体包含HCVR和LCVR，其中HCVR包含⑶RH1、⑶RH2和⑶RH3氨基酸序列，并且LCVR包含⑶RL1、⑶RL2和⑶RL3氨基酸序列，其中 CDRHl 是 SYffIG(SEQ ID NO:1), CDRH2 是 IIYP⑶SDTRYSPSFQG(SEQ ID NO:2),CDRH3 是 HGRGYNGYEGAFDI (SEQ ID NO:3)，CDRLl 是 RASQGISSALA (SEQ ID NO:4)，CDRL2 是DASSLES (SEQ ID NO:5)，并且CDRL3 是CQQFNSYPLT (SEQ ID NO:6)，所述抗体用于治疗癌症。本专利技术的另一个方面提供了抗体用于生产用于治疗癌症、肿瘤和/或细胞增殖性病症的药物的用途，所述抗体特异性结合由如SEQ ID NO:20中的氨基酸序列组成的人c-Kit的胞外结构域，所述抗体包含HCVR和LCVR，其中HCVR包含⑶RH1、⑶RH2和⑶RH3氨基酸序列，并且LCVR包含CDRLl、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其中CDRHl是SYWIG (SEQ IDNO:1)，CDRH2 是 IIYP ⑶ SDTRYSPSFQG(SEQ ID NO: 2)，CDRH3 是 HGRGYNGYEGAFDI (SEQ ID NO:3)，CDRLl是 RASQGISSALA (SEQ ID NO:4)，CDRL2 是 DASSLES (SEQ ID NO:5)，并且 CDRL3 是CQQFNSYPLT(SEQ ID NO:6)。本专利技术的另一个方面提供了治疗有需要的人的癌症的方法，所述方法包括向所述人施用治疗有效量的抗体，所述抗体特异性结合由如SEQ ID NO:20中的氨基酸序列组成的人c-Kit的胞外结构域，所述抗体包含HCVR和LCVR，其中HCVR包含⑶RH1、⑶RH2和⑶RH3氨基酸序列，并且LCVR包含CDRLl、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其中CDRHl是SYWIG(SEQID NO:1)，CDRH2 是 IIYP⑶SDTRYSPSFQG(SEQ ID NO:2)，CDRH3 是 HGRGYNGYEGAFDI (SEQ IDNO:3)，CDRLl 是 RASQ本文档来自技高网...

【技术保护点】
抗体，所述抗体特异性结合由如SEQ?ID?NO：20中的氨基酸序列组成的人c?Kit的胞外结构域(ECD)，所述抗体包含重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)，其中HCVR包含CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，并且LCVR包含CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其中CDRH1是SYWIG(SEQ?ID?NO：1)，CDRH2是IIYPGDSDTRYSPSFQG(SEQ?ID?NO：2)，CDRH3是HGRGYNGYEGAFDI(SEQ?ID?NO：3)，CDRL1是RASQGISSALA(SEQ?ID?NO：4)，CDRL2是DASSLES(SEQ?ID?NO：5)，并且CDRL3是CQQFNSYPLT(SEQ?ID?NO：6)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·艾玛图利，L·A·布里恩尼布里南，K·帕兹，
申请(专利权)人：英克隆有限责任公司，
类型：
国别省市：