一种伊伐布雷定关键中间体的合成方法技术

本发明专利技术涉及伊伐布雷定关键中间体(S)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷盐酸盐的合成方法，通过将4,5-二甲氧基-1-氨基甲基-苯并环丁烷经过手性拆分得到其S构型，再将氨基先制备成甲酰胺，后经锌粉还原制得式(I)的伊伐布雷定关键中间体。本发明专利技术的方法与传统的使用氯甲酸乙酯，以及氢化铝锂或者氢化双铝钠还原制备甲胺的方法相比，操作简单，产品纯度高，副反应少，条件温和易控，后处理方便，环境友好，总收率更高，是一种全新合成(S)-4,5-二甲氧基-1-（甲基氨基甲基）-苯并环丁烷的方法。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及伊伐布雷定关键中间体(S)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷盐酸盐的合成方法，通过将4,5-二甲氧基-1-氨基甲基-苯并环丁烷经过手性拆分得到其S构型，再将氨基先制备成甲酰胺，后经锌粉还原制得式(I)的伊伐布雷定关键中间体。本专利技术的方法与传统的使用氯甲酸乙酯，以及氢化铝锂或者氢化双铝钠还原制备甲胺的方法相比，操作简单，产品纯度高，副反应少，条件温和易控，后处理方便，环境友好，总收率更高，是一种全新合成(S)-4,5-二甲氧基-1-（甲基氨基甲基）-苯并环丁烷的方法。【专利说明】
本专利技术涉及药物合成领域，特别涉及一种伊伐布雷定关键中间体(S)-4，5- 二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的合成方法。
技术介绍
伊伐布雷定和其可药用酸加成盐，尤其是盐酸盐，具有非常重要的药理学和治疗学性质，尤其是具有减慢心律的性质，从而可使这些化合物用于治疗或预防各种临床上的心肌局部缺血情况，例如心绞痛，心肌梗塞和相关节律紊乱。通常，式(V)的伊伐布雷定和其可药用酸加成盐可根据本专利技术获得的关键中间体式(I)化合物(S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷制备而来。【权利要求】1.，其特征在于包括以下步骤: 1)手性拆分步骤，将式(IV)的4，5-二甲氧基-1-氨基甲基-苯并环丁烷经手性拆分得到式(III)的S构型化合物； 2)酰化步骤，所述式(III)S构型化合物的氨基经酰化得到相应的甲酰胺，式(II)的(S)-4，5- 二甲氧基-1-甲酰胺基甲基-苯并环丁烷； 3)还原步骤，所述式(II)化合物经还原制得式(I)的伊伐布雷定关键中间体(S)-4，5- 二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷盐酸盐。 2.根据权利要求1所述的伊伐布雷定关键中间体的合成方法，其特征在于所述步骤I)的手性拆分步骤为在适宜反应温度下，将式(IV)化合物加热溶解在醇类溶剂中，加入具有光学活性的二酸式化合物为拆分剂进行拆分，反应结束后冷却至合适温度，静置一定的时间析出晶体，抽滤，得到式(III)的盐，与碱液反应得到式(III)的S构型化合物。3.根据权利要求2所述的伊伐布雷定关键中间体的合成方法，其特征在于所述适宜反应温度为75-78°C，冷却析出晶体的合适温度为10-20°C，析晶时间优选为10-12小时。4.根据权利要求2所述的伊伐布雷定关键中间体的合成方法，其特征在于所述二酸式化合物为二酸式氨基酸；所述醇类溶剂为C1-C4的饱和醇的一种或者多种；所述碱液为无机碱溶液。5.根据权利要求4所述的伊伐布雷定关键中间体的合成方法，其特征在于所述二酸式氨基酸选自N-乙酰基-L-谷氨酸或L-酒石酸；所述C1-C4的饱和醇选自甲醇、乙醇或异丙醇的一种或者多种；所述无机碱溶液选自氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾或碳酸钠水溶液的一种或者多种。6.根据权利要求5所述的伊伐布雷定关键中间体的合成方法，其特征在于所述二酸式氨基酸选自N-乙酰基-L-谷氨酸；所述C1-C4的饱和醇选自乙醇；所述无机碱溶液选自氢氧化钾或氢氧化钠水溶液。7.根据权利要求1所述的伊伐布雷定关键中间体的合成方法，其特征在于所述步骤2)酰化步骤为式(III)化合物胺与甲酸在ZnCl2催化下，在适宜的温度下反应一定的时间得到相应甲酰胺。8.根据权利要求7所述的伊伐布雷定关键中间体的合成方法，其特征在于所述反应温度为60-70°C，反应时间为5-6小时。9.根据权利要求1所述的伊伐布雷定关键中间体的合成方法，其特征在于所述步骤3)还原步骤为所述式(II)化合物溶解于合适的有机溶剂中，在酸性条件下反应，经锌粉还原制得式(I)的伊伐布雷定关键中间体。10.根据权利要求9所述的伊伐布雷定关键中间体的合成方法，其特征在于所述步骤3)的反应温度为20-30°C，有机溶剂为乙酸乙酯，酸为盐酸。【文档编号】C07C217/74GK103524360SQ201310486669【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年10月17日 优先权日:2013年10月17日 【专利技术者】汪迅, 李新涓子, 李勇刚, 夏小波, 谢双辉, 高艳, 吕兴红, 路侠 申请人:安徽安腾药业有限责任公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种伊伐布雷定关键中间体的合成方法，其特征在于包括以下步骤：?1）手性拆分步骤，将式(IV)的4,5?二甲氧基?1?氨基甲基?苯并环丁烷经手性拆分得到式(III)的S构型化合物；?2）酰化步骤，所述式(III)?S构型化合物的氨基经酰化得到相应的甲酰胺，式(II)的(S)?4,5?二甲氧基?1?甲酰胺基甲基?苯并环丁烷；3）还原步骤，所述式(II)化合物经还原制得式(I)的伊伐布雷定关键中间体?(S)?4,5?二甲氧基?1?(甲基氨基甲基)?苯并环丁烷盐酸盐。。2013104866691100001dest_path_image001.jpg

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：汪迅，李新涓子，李勇刚，夏小波，谢双辉，高艳，吕兴红，路侠，
申请(专利权)人：安徽安腾药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：