作为BACE1和/或BACE2抑制剂的1,4-氧氮杂*制造技术

本发明专利技术涉及具有BACE1和／或BACE2抑制活性的式(I)的1，4-氧氮杂，它们的制备，含有它们的药物组合物以及它们作为治疗活性物质的用途。本发明专利技术的活性化合物可用于治疗性和／或预防性治疗例如阿尔茨海默病和2型糖尿病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为BACE1和/或BACE2抑制剂的1,4-氧氮杂萆
技术介绍
阿尔茨海默病(AD)是中枢神经系统的神经变性疾病并且是中年以上人口中的进行性痴呆的主要原因。其临床症状是记忆、认知、暂时和局部定向、判断和推理的削弱，以及严重的情绪紊乱。目前还没有可以预防该疾病或其进展或稳定地逆转其临床症状的有效治疗。在所有具有高预期寿命的社会中AD成为主要的健康问题，并且也成为这些社会健康体系的显著经济负担。AD的特征在于中枢神经系统(CNS)中的2个主要病理学特征:淀粉样蛋白斑的出现和神经兀纤维缠结(Hardy 等，The amyloid hypothesis of Alzheimer' s disease:progress and problems on the road to therapeutics, Science (科学).2002Jull9 ;297(5580):353-6, Selkoe, Cell biology of the amyloid β -protein precursor andthe mechanism of Alzheimer' s disease,Annu Rev Cell Biol.1994 ；10:373-403)。在唐氏综合征(三体性21)患者中通常也发现有这两个病理学特征，其在早期也显示出类似AD的症状。神经元纤维缠结是微管结合蛋白τ (MAPT)的细胞内聚集体。淀粉样蛋白斑出现在细胞外空间；它们的主要组分为Αβ-肽。后者是源于β_淀粉样蛋白前体蛋白(APP)经由一系列蛋白裂解步骤的一组蛋白水解片段。已经识别出数种形式的ΑΡΡ，其中最大量的是695、751和770个氨基酸长度的蛋白质。它们都经由差别剪接产生于一个基因。Αβ-肽源自与APP相同的结构域但是在它们的N-和C-端不同，主要物种为40和42个氨基酸长度的物种。存在强烈暗示聚集的Αβ-肽是AD的发病机理中的必需分子的数个证据链:1)由Αβ -肽形成的淀粉样蛋白斑是AD病理学的不变部分；2)Αβ -肽对于神经元是有毒的 ；3)在家族性阿尔茨海默病(FAD)中，在致病基因APP、PSN1、PSN2上的突变导致增加水平的Aβ-肽和早期大脑淀粉样变性；4)表达了这种FAD基因的转基因小鼠展现出带有与人类疾病的很多类似处的病理学。Αβ-肽由APP通过名为β-和Y-分泌酶的2种蛋白水解酶的连续作用产生。β -分泌酶首先将在跨膜结构域(TM)外侧大约28个氨基酸的APP细胞外结构域断开以产生含有TM-和细胞质结构域(CTFβ )的APP的C端片段。CTFii是Y -分泌酶的底物，其在TM内的数个相邻位置裂解以产生A β肽和细胞质片段。Y-分泌酶是至少4种不同蛋白质的复合物，其催化亚基非常类似早老素蛋白(PSEN1、PSEN2)。β -分泌酶(BACEl，Asp2 ;BACE表示β位APP裂解酶)是通过跨膜结构域锚定至膜中的天冬氨酰蛋白酶(Vassar等，Beta-secretase cleavage of Alzheimer' s amyloid precursor proteinby the transmembrane aspartic protease BACE, Science (科学).19990ct22 ;286 (5440):735)。它在人类机体的很多组织中被表达，但是其水平在CNS中尤其高。BACEl基因在小鼠中的基因缺损清楚地显示其活性对于导致Αβ-肽的产生的APP加工中是重要的，在没有 BACEl 的情况下不产生 A β -月太(Luo 等,Mice deficient in BACEI, the Alzheimer' sbeta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation,Nat Neurosc1.2001Mar ；4(3):231-2, Roberds 等，BACE knockout mice are healthydespite lacking the primary beta-secretase activity in brain:implications forAlzheimer ' s disease therapeutics, Hum Mol Genet.(人类分子遗传学)2OOlJunl ;10(12):1317-24)。通过基因工程表达人类APP基因并在变老过程中形成大范围淀粉样蛋白斑和阿尔茨海默病状病理学的小鼠，当通过将BACEl等位基因之一基因缺损降低β -分泌酶活性时不再表现为这样(McConlogue 等，Partial reduction of BACElhas dramaticeffects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice.JBiol Chem.(生物学和化学杂志)2007S印7 ;282 (36):26326)。因此推测BACEl活性的抑制剂可以是可用于阿尔兹海默病(AD)的治疗干预中的药剂。2型糖尿病(T2D)是由胰岛素抗性以及胰腺细胞分泌胰岛素不足导致血糖控制不良及高血糖而引起的(Μ Prentki 和 CJ Nolan, “Islet beta-cell failure intype2diabetes.” J.Clin.1nvestig.2006，116(7)，1802-1812)。T2D 患者罹患以下疾病的风险增加:微血管及大血管疾病以及多种相关并发症，包括糖尿病性肾病变，视网膜病变及心血管疾病。2000年，估计有一亿七千一百万人患有该病，且预计到2030年，该数字将加倍(S Wild,G Roglic,A Green,R.Sicree 和 H King,“Global prevalence of diabetes，，，Diabetes Care 2004，27 (5)，1047-1053)，从而使该疾病成为主要健康问题。T2D发病率的上升与全世界人口日益增加的久坐生活习惯及高能量食物摄取相关(PZimmet，KGMM Alberti 和 J Shaw, “Global and societal implications of the diabetesepidemiNature (自然)2001，414，782-787)。β细胞衰竭以及由此引起的胰岛素分泌明显降低及高血糖标志着T2D的发作。当前的大部分治疗都不防止作为明显T2D特征的β细胞群丧失。然而，近期利用GLP-1类似物胃泌素及其他药物进行的研究显示，有可能实现β细胞的保存和增殖，从而引起葡萄糖耐受性的改良并减缓进展至明显的T2D(LL Baggio和DJ Drucker, “Therapeuticapproaches to preserve islet mass in type2diabetes”，Annu.Rev.Med.2006,57,265-281)。Tmem27 已被确定为促进 β 细胞增殖(P Akpinar, S Kuwajima, JKriitzfeldt,M Stoffel, “Tmem本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物，R1选自由以下各项组成的组：i)氢，和ii)卤素，R2选自由以下各项组成的组：i)C1?6?烷基，和ii)卤代?C1?3?烷基，R3选自由以下各项组成的组：i)氢，ii)卤素，和iii)C1?6?烷基，R4选自由以下各项组成的组：i)氢，ii)卤素，和iii)C1?6?烷基，R5选自由以下各项组成的组：i)氢，和ii)C1?6?烷基，R6选自由以下各项组成的组：i)氢，和ii)C1?6?烷基，R7和R8与它们所连接的C一起形成选自由以下各项组成的组中的基团：i)芳基，ii)被1?4个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自氰基，氰基?C1?6?烷基，卤素，卤代?C1?6?烷氧基，卤代?C1?6?烷基，C1?6?烷氧基，C1?6?烷氧基?C1?6?烷基，C1?6?烷基?NH?SO2?，C1?6?烷基?SO2?，C1?6?烷氧基?SO2?和C1?6?烷基，iii)杂芳基，iv)被1?4个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自芳基，氰基，氰基?C1?6?烷基，卤素，卤代?C1?6?烷氧基，卤代?C1?6?烷基，卤代?C1?6?烷基?杂芳基，卤代?芳基，杂芳基，C1?6?烷氧基，C1?6?烷氧基?C1?6?烷基，C1?6?烷基?NH?SO2?和C1?6?烷基，v)C2?6?炔基，vi)被1?5个取代基取代的C2?6?炔基，所述取代基独立地选自芳基，氰基，卤代?芳基，卤素，C1?6?烷基，C1?6?烷基?芳基，氰基?杂芳基，卤代?杂芳基，C1?6?烷基?杂芳基，杂芳基，C1?6?烷氧基?杂芳基和C1?6?烷氧基；vii)杂环基，和viii)被1?4个取代基取代的杂环基，所述取代基独立地选自卤素，卤代?C1?6?烷氧基，卤代?C1?6?烷基，C1?6?烷氧基，C1?6?烷氧基?C1?6?烷基和C1?6?烷基；R9选自由以下各项组成的组：i)卤素，和ii)C1?6?烷基；n是0或1；或其药用盐。FPA0000178379020000011.tif...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.04.04 EP 11161044.01.式I化合物， 2.根据权利要求1的化合物，其中 R1选自由以下各项组成的组: i)氢，和 ?)卤素， R2选自由以下各项组成的组: 1)0^-烷基，和 ?)卤代-Cu-烷基，` R3选自由以下各项组成的组:` i)氢， ?)卤素，和 iii)C^6-烷基， R4选自由以下各项组成的组: i)氢， ?)卤素，和 iii) C^6-烷基， R5选自由以下各项组成的组: i)氢，和 ii)C^6-烷基， R6选自由以下各项组成的组: i)氢，和 ii)C^6-烷基， R7和R8与它们所连接的C 一起形成选自由以下各项组成的组中的基团: i)芳基， ?)被1-4个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自氰基，氰基-CV6-烷基，卤素，卤代-CV6-烷氧基，卤代-(V6-烷基，CV6-烷氧基，Ci_6-烷氧基-Cu-烷基，Cp6-烧基-NH-SO2-, C1^-烷基-SO2-, C^6-烷氧基-SO2-和 Cp6-烷基， iii)杂芳基， iv)被1-4个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自芳基，氰基，氰基-CV6-烷基肩素，卤代-Cu-烷氧基，卤代-Cu-烷基，卤代-Cu-烷基-杂芳基，卤代-芳基，杂芳基，C^6-烷氧基，C^6-烷氧基-Ci_6-烷基，C^6-烷基-NH-SO2-和Ci_6-烷基，V) C2_6-炔基， vi)被1-5个取代基取代的C2_6-炔基，所述取代基独立地选自芳基，氰基，卤代-芳基，卤素，C1^6-烷基，CV6-烷基-芳基，C1^6-烷基-杂芳基和C^6-烷氧基； vii)杂环基,和 viii)被1-4个取代基取代的杂环基，所述取代基独立地选自卤素，卤代-CV6-烷氧基，卤代-Cu-烷基，C^6-烷氧基，C^6-烷氧基-(V6-烷基和Ci_6-烷基； R9选自由以下各项组成的组: i)卤素，和 i DCh6-烷基； η是O或I ; 或其药用盐。3.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其中 R1是卤素， R2是CV6-烷基， R3是卤素， R4是卤素，` R5选自由以下各项组成的组: i)氢，和 ii)C^6-烷基， R6选自由以下各项组成的组: i)氢，和 ii)C^6-烷基， R7和R8与它们所连接的C 一起形成选自由以下各项组成的组中的基团:i)被1-2个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自氰基，卤素，C^6-烷基-NH-SO2-,和 Cu-烷氧基-SO2,?)杂芳基， iii)被1-2个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自卤素，卤代-Cu-烷基-杂芳基，卤代-芳基，杂芳基，C1^6-烷氧基和C^6-烷基， iv)被1-2个取代基取代的C2_6-炔基，所述取代基独立地选自卤代-芳基和CV6-烷基-杂芳基；和 V)杂环基， R9是卤素，并且 η是O或I。4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R1是卤素。5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中R1是F。6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中R2是C^6-烷基。7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中R2是甲基。8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中R3是卤素。9.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中R3是F。10.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中R4是卤素。11.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中R4是F。12.根据权利要求1至11中任一项的化合物，其中R5是Cu-烷基。13.根据权利要求1至12中任一项的化合物，其中R5是甲基。14.根据权利要求1至11中任一项的化合物，其中R5是氢。15.根据权利要求1至14中任一项的化合物，其中R6是C^6-烷基。16.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其中R6是甲基。17.根据权利要求1至14中任一项的化合物，其中R6是氢。18.根据权利要求1至17中任一项的化合物，其中R9是卤素并且η是I。19.根据权利要求1至18中任一项的化合物，其中R9是F并且η是I。20.根据权利要求1至17中任一项的化合物，其中η是O。21.根据权利要求1至20中任一项的化合物，其中R7和R8与它们所连接的C一起形成选自由以下各项组成的组中的基`团: i)被1-2个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自氰基和卤素， ?)杂芳基，和 iii)被1-2个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自卤素。22.根据权利要求1至21中任一项的化合物，其中R7和R8与它们所连接的C一起形成选自由以下各项组成的组中的基团:被卤素和氰基取代的苯基，嘧啶基和被卤素取代的吡啶基。23.根据权利要求1至22中任一项的化合物，其选自由以下各项组成的组: (R) -6,6- 二氟-5- (2-氟-5-嘧啶-5-基-苯基)_5_ 甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂卓-3-基胺， (R) -5- {5-[1- (3-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]_2_ 氟-苯基} -6，6- 二氟-5，7，7-三甲基-2，5,6, 7-四氢-[I，4]氧氮杂卓-3-基胺， ` 3 ' - ((R) -3-氛基-6,6_ 二氣-5,7, 7_ 二甲基-2,5,6, 7_ 四氧-[I，4]氧氣杂卓-5-基)-4'-氟-联苯-3-磺酸2，2_二甲基-丙酯， ` 3 ' - ((R) -3-氛基-6,6_ 二氣-5,7, 7_ 二甲基-2,5,6, 7_ 四氧-[I，4]氧氣杂卓-5-基)-6，4' -二氟-联苯-3-甲腈， `3 ' - ((R) -3-氣基-6,6- 二氣 _5，7, 7-二甲基-2,5,6,7-四氢!_[1，4]氧氣杂卓-5-基)-4'-氟-联苯-3-甲腈， ` 3 ' - ((R) -3-氣基-6,6- 二氣 _5，7, 7-二甲基-2,5,6,7-四氢!_[1，4]氧氣杂卓-5-基)-4'-氟-联苯-3-磺酸叔丁基酰胺， 5-[3-( (R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂罩-5-基)-4-氟-苯基]-吡啶-3-磺酸叔丁基酰胺， `3 ' - ((R) -3-氛基-6,6_ 二氣-5,7, 7_ 二甲基-2,5,6, 7_ 四氧-[I，4]氧氣杂卓-5-基)-4'-氟-联苯-4-甲腈，.5丨-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂罩-5-基)-2' Λ! -二氟-联苯-4-甲腈， . 5 ! -((R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂罩-5-基)-2' A1 -二氟-联苯-3-甲腈， .6-[3-( (R)-3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂罩-5-基)-4-氟-苯基乙炔基]-烟腈， .2-[3_ ((R) -3-氛基-6，6_ 二氣 _5，7，7_ 二甲基 _2，5，6，7_ 四氢^-[1,4]氧氣杂卓-5-基)_4_氟-苯基乙炔基]-异烟臆， (R) _6，6-二氟-5-(2-氟-5-嘧啶-5-基-苯基)-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，.4]氧氮杂卓-3-基胺， (R)-5-(3,，5, -二氯-4-氟-联苯-3-基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂卓-3-基胺， (R)-5-(5,-氯-4，3' -二氟-联苯-3-基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂卓-3-基胺， (R)-5-(2，4-二氟-5-嘧啶-5-基-苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂卓-3-基胺， (R) -6,6- 二氣 _5_ (2-氣 _5_ P比P定-2-基乙炔基-苯基)_5，7，7- 二甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂卓-3-基胺， (R)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-5-(4，3'，5'-三氟-联苯-3-基)-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂卓-3-基胺， (R)_5-{2，4-二氟-5-[1-(4-氟-苯基)-1!1-吡唑-4-基]-苯基}-6，6-二氟-5，7， 二甲基_2，5，6，7_四氢^ -[1，4]氧氣杂卓_3_基胺， (R) -5-[2，4-二氟-5-(6-三氟甲基-苯并噁唑-2-基)-苯基]-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7_四氢^-[1,4]氧氣杂卓_3_基胺， (R) _5_[5-(5-氣-P比P定 _3_ 基)_2_ 氣-苯基]_6，6_ 二氣 _5，7，7_ 二甲基-2，5，6，.7~四氢-[I，4]氧氮杂卓-3-基胺， (R) -6，6-二氟-5-{2-氟-5-[1-(4-氟-苯基)-1!1-吡唑-4-基]-苯基}-5，7，7-三甲基-2，5，6，7_四氢^- [I，4]氧氣杂卓_3_基胺， (R) -6，6- 二氟-5- [2-氟-5- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，.5，6，7-四氢-[I，4]氧氮杂卓-3-基胺， (R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(四氢-吡喃-4-基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6， 四氢-[I，4]氧氮杂卓-3-基胺， (R) -5-[5- (3-氣-苯基乙炔基)-2-氣-苯基]-6，6_ 二氣 _5，7，7_ 二甲基 _2，5，6，.7-四氢-[I，4]氧氮杂卓-3-基胺， (R) -6，6-二氟-5-[2-氟-5-(2-甲基-噻唑-4-基乙炔基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，.5，6，7-四氢-[I，4]氧氮杂卓-3-基胺，(R) -5-[5-(6-氯-苯并P恶唑-2-基)-2-氟-苯基]-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，.6，7-四氢-[I，4]氧氮杂卓-3-基胺， (R) -5-[5-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-2-氟-苯基]-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，.6，7-四氢_[1，4]氧氮杂罩-3-基胺， (R)-6，6-二氟-5-[2-氟-5-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)-苯基]-5，7，7-三甲基-2，5，6，7_四氢^ -[1，4]氧氣杂卓_3_基胺， R)-6，6-二氟-5-{2-氟-5-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-苯基} -5，7，7_ 二甲基_2，5，6，7_四氢^ -[1，4]氧氣杂卓-3-基胺， (R) -5-[5- (3-氣-苯基乙炔基)-2，4_ 二氣 _ 苯基]-6，6_ 二氣-5，7，7- 二甲基-2，5，.6，7-四氢-[I，4]氧氮杂卓-3-基胺， (R) -5-[5- (5-氣-fttP定-3-基)_2，4_ 二氣 _ 苯基]-6，6- 二氣-5，7，7- 二甲基-2，5，.6，7-四氢-[I，4]氧氮杂卓-3-基胺， (R) -5-[5-(6-氯-苯并噁唑-2-基)-2，4-二氟-苯基]-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，.5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂卓-3-基胺， (R) -5-[5-(5-氯-嘧啶-2-基)-2，4-二氟-苯基]-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，.6，7-四氢-[I，4]氧氮杂卓-3-基胺， (R) -5-[5-(5-氯-嘧啶-2-基乙炔基)-2-氟-苯基]-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，.5，6，7-四氢-[I，4]氧氮杂卓-3-基胺， (R) -5-[5- (2-氣-fttP定-4-基乙炔基)-2-氣-苯基]-6,6- 二氣-5，7，7- 二甲基-2，.5，6，7-四氢-[I，4]氧氮杂卓-3-基胺， (R) -5-[5- (6-氣 _ PJi曝-3-基乙炔基)-2-氣-苯基]_...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特·纳尔基齐昂，托马斯·沃尔特林，沃尔夫冈·沃斯特，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，锡耶纳生物技术股份公司，
类型：
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