【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】环戊二烯并喹唑啉的合成
本专利技术涉及合成环戊二烯并喹唑啉的新方法。具体地，本专利技术涉及制备对映异构体富集形式的6-氨基-环戊二烯并[g]喹唑啉的方法。背景本文引用了若干专利和出版物，以更完整地阐述和公开本专利技术以及本专利技术所属的
的状况。这些参考文献各自以其整体引入本专利技术中作为参考，如同各参考文献具体地和独立地引入作为参考。在整个申请文件，包括权利要求书中，除非上下文另有要求，否则术语“包括”及其变型如“包含”等应理解为包括多个整数或步骤的所指整数、步骤或者组，但并不排除多个整数或步骤的其他整数、步骤或者组。必须指出的是，如说明书和权利要求书中所用的，除非上下文另有明确指出，否则单数形式“一”、“一个”、“一种”也包括复数形式。因此，例如，“一种药用载体”也包括两种或多种该载体的混合物，等等。本文中表示范围的方式通常是从“约” 一个特定值和/或到“约”另一个特定值。当表示这样的范围时，另一个实施方式包括从这一个特定值和/或到这另一个特定值。同样，当数值表示为近似值时，使用上述的“约”时，应理解这些特定的值形成了另一个实施方式。_7] 环戊二烯并喹哔啉化合物及合成方法W094/11354描述了通式 (I)所示的具有环戊二烯并[g]喹唑啉母核的三环化合物
【技术保护点】
从5?氨基?6?卤代茚满酮制备环戊二烯并喹唑啉的方法，其包括以下步骤：(a)将5?氨基酰基化；(b)用氰基置换6?卤代基；(c)水解步骤(b)中生成的腈基；且(d)将5?(N?酰基氨基)?6?氨基酰基茚满酮环化以形成环戊二烯并喹唑啉环体系。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.07.19 US 61/399,8611.从5-氨基-6-卤代茚满酮制备环戊二烯并喹唑啉的方法，其包括以下步骤: (a)将5-氨基酰基化； (b)用氰基置换6-卤代基； (C)水解步骤(b)中生成的腈基；且 (d)将5-(N-酰基氨基)-6-氨基酰基茚满酮环化以形成环戊二烯并喹唑啉环体系。2.权利要求1的方法，其中(a)5-氨基的酰基化包括将5-氨基茚满酮化合物与酰基化试剂反应。3.权利要求2的方法，其中所述酰基化试剂通过将羧酸与偶联试剂反应原位生成。4.权利要求3的方法，其中所述羧酸为式RuCO2H的羧酸，其中R1’选自R1或其被保护的形式，且其中R1独立地选自氢、氨基、CV4烷基、Cy烷氧基、氟Cy烷基、羟基Cy烷基或被保护的羟基Cu烷基。5.权利要求3或权利要求4的方法，其中所述酰基化试剂为混合磷酸酐，其通过将所述羧酸与氯磷酸酯反应原位生成。6.权利要求1至5中任一项的方法，其中(b)用氰基置换6-卤代基包括任选在催化剂的存在下用氰化物亲核试剂置换6-卤代基，所述氰化物亲核试剂选自氰化锌、氰化钾、氰化钠和氰化亚铜。7.权利要求6的方法，其中所述催化剂为络合于三芳基膦或二齿双膦配体的钯或镍催化剂。8.权利要求6的方法，其中所述催化剂为络合于膦的钯°物质，例如四(三苯基膦)合钯。9.权利要求1至8中任一项的方法，其中(c)水解步骤(b)中生成的腈基包括将氰化步骤中生成的6-腈转化为酰胺。10.权利要求9的方法，其中水解包括用酸处理。11.权利要求10的方法，其中水解包括在硫酸镁的存在下用甲酸处理。12.权利要求9的方法，其中水解包括用过氧化氢处理。13.权利要求12的方法，其中水解包括在乙醇水溶液中用过氧化氢和碳酸钾处理。14.权利要求1至13中任一项的方法，其中(d)将5-(N-酰基氨基)-6-氨基酰基茚满酮环化以形成环戊二烯并喹唑啉环体系包括用碱处理所述5-(N-酰基氨基)-6-氨基酰基茚满酮。15.权利要求14的方法，其中所述碱为碱金属烷氧化物在CV4烷基醇中的溶液。16.权利要求15的方法，其中所述碱为碱金属烷氧化物在相应醇中的溶液。17.权利要求1至13中任一项的方法，其中(d)将5-(N-酰基氨基)-6-氨基酰基茚满酮环化以形成环戊二烯并喹唑啉环体系在步骤(c)水解腈基的过程中同时发生。18.权利要求17的方法，其中步骤(c)和(d)包括向5-酰基氨基-6-氰基茚满-1-酮在醇的水溶液中的混合物中依次加入过氧化氢和氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液，然后将该混合物加温并同时放热，以形成环戊二烯并喹唑啉环体系。19.权利要求15至18中任一项的方法，其还包括纯化由从异丙醇/己烷混合物中结晶得到的粗产物环戊二烯并喹唑啉。20.权利要求1至19中任一项的方法，其还包括如下步骤:(e)还原茚满酮的酮基以得到茚满醇。21.权利要求18的方法，其中(e)还原茚满酮的酮基以得到茚满醇包括用基于氢化物的还原剂处理茚满酮。22.权利要求21的方法，其中所述还原剂为硼氢化钠。23.权利要求20至22中任一项的方法，其还包括如下步骤: (f)将胺亲核试剂偶合至步骤(e)中得到的茚满-1-醇上。24.权利要求23的方法，其中偶合包括将茚满醇的羟基转化为离去基团，然后与胺亲核试剂反应。25.权利要求24的方法，其中转化包括将茚满醇与甲磺酸酐反应，以及用胺亲核试剂处理。26.权利要求25的方法，其中转化包括在低离子强度的溶剂中将茚满醇、胺亲核试剂和碱混合，并向该混合物中加入甲磺酸酐。27.权利要求26的方法，其包括在低离子强度的溶剂中将茚满醇、胺亲核试剂和叔胺碱混合，并分4-8等份加入甲磺酸酐，每次加入之间间隔10-30分钟； 其中所述胺亲核试剂的用量为约2.5-3.5摩尔当量，叔胺碱的用量为约4-6摩尔当量，且甲磺酸酐的用量为约2-3摩尔当量；且其中反应温度范围为10-30° C。28.权利要求23至27中任一项的方法，其中所述胺亲核试剂为通式(XV)的胺: 29.权利要求23至28中任一项的方法，其中产物通过从合适的溶剂中结晶而纯化。30.权利要求1至29中任一项的方法，其还包括如下步骤: (g)色谱拆分。31.权利要求30的方法，其中对步骤(f)偶合的产物进行(g)色谱拆分。32.权利要求30或权利要求31的方法，其中色谱拆分包括:常规的低压、中压或高压柱色谱，超临界流体色谱，或多级连续柱色谱，例如使用手性树脂作为固定相的模拟移动床(SMB) 。33.权利要求32的方法，其中所述手性固定相选自Pirkle型树脂，例如(S，S)Whelk-OU (R, R) Whelk-01,以及基于直链淀粉或纤维素的手性树脂，例如Chiralpak AD。34.权利要求30至33中任一项的方法，其中色谱拆分包括用溶剂或溶剂混合物洗脱，所述溶剂选自:直链或环状烃，所述烃选自C6至CS，例如己烷或正庚烷，以及低级醇(甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇)，乙腈/低级醇(甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇)混合物和二氯甲烷/甲基叔丁基醚混合物。35.权利要求30至34中任一项的方法，其还在色谱拆分之后包括结晶步骤以增加由柱得到的产物的化学纯度，并且如果从色谱得到无定形形式，则将其转化为晶体形式。36.权利要求35的方法，其中结晶包括从选自异丙醇、异丙醇/庚烷和异丙醇/己烷混合物的溶剂体系中结晶。37.权利要求1至36中任一项的方法，其还包括保护、脱保护或保护基团置换的至少一个步骤。38.权利要求37的方法，其中保护基团置换包括除去R1上的保护基团并用其他保护基团替代。39.权利要求37的方法，其中在拆分后，在一个步骤中从N-(2-(保护的)环戊二烯并喹唑啉-4-酮-6-基)氨基芳基羧酸酯6S-(VIIIa)脱除R1上的保护基团和保护基团R’。40.权利要求39的方法，其中通过在25°C或25° C以下，在合适的有机溶剂中，用非亲核性强酸处理化合物6S-(VIIIa)而脱除所述保护基团。41.权利要求40的方法，其中所用非亲核性强酸为甲磺酸。42.权利要求41的方法，其中所述甲磺酸也作为反应溶剂。43.权利要求40至42中任一项的方法，其中所述甲磺酸在水中的浓度为70重量％，且初始温度范围为20-25° C。44.权利要求40至43中任一项的方法，其中将完全保护的N-(环戊二烯并喹唑啉-4-酮-6-基)氨基芳基羧酸(其中R’ =H的6S-VIIIa)进行包括以下的分离方法: 将该反应混合物倾倒入冰和/或冷的稀氢氧化钠或氢氧化钾溶液中，使得该混合物的最终pH等于或大于10 ； 加入稀甲磺酸直到该混悬液的pH稳定在5 ； 搅拌直到沉淀为粒状； 通过过滤或离心收集产物； 用水洗涤；和 干燥。45.合成环戊二烯并喹唑啉化合物的方法，其包括将通式(VIIIa)化合物 46.合成以下通式的胺的方法: 47.权利要求1至45中任一项的方法，其中所述环戊二烯并喹唑啉为通式(VIII)化合物: 48.权利要求1至45中任一项的方法，其中所述环戊二烯并喹唑啉为通式(I)化合物: 49.权利要求48的方法，其中: R3为式-NHCH(CO2H)-A1-Yi的基团，其中A1为Cu亚烷基且Y1为羧基、四唑-5-基、N-[(V4烷基磺酰基]氨基甲酰基、N-(苯基磺酰基)氨基甲酰基、四唑-5-基硫基、四唑-5-基亚磺酰基或四唑-5-基磺酰基，其中所述N-(苯基磺酰基)氨基甲酰基可在苯环上任选具有一个或两个取代基，所述取代...
【专利技术属性】
技术研发人员：JA克施恩，AJ布里奇斯，SM达尔齐尔，O达普里蒙特，H金，AS汤普森，JR泽勒，
申请(专利权)人：奥尼克斯医药品股份有限公司，
类型：
国别省市：
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