一种提高环氧黄体酮制备收率及纯度的工艺方法技术

本发明专利技术涉及一种提高环氧黄体酮制备收率及纯度的工艺方法，其工艺步骤序依顺序为步骤一氧桥反应、步骤二浓缩工序、步骤三沃氏反应、步骤四冲镏工序及步骤五精制工艺过程等五大步骤，通过将改变沃氏过程的反应条件增加反应物浓度及减少沃氏氧化过程中的逆反应过程来达到减少未完全反应氧桥物等反应过程相组合的技术方法提高环氧黄体酮成品纯度及收率，使得环氧黄体酮的HPLC平均测定含量在达到99%的同时平均收率达到80%以上,有效提高环氧黄体酮成品质量同时提高了单位产量，减少原料浪费并满足了国内外对环氧黄体酮成品质量要求,取得较高的经济效益并满足了高品质药物制备过程中对原料药的高品质要求。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及，其工艺步骤序依顺序为步骤一氧桥反应、步骤二浓缩工序、步骤三沃氏反应、步骤四冲镏工序及步骤五精制工艺过程等五大步骤，通过将改变沃氏过程的反应条件增加反应物浓度及减少沃氏氧化过程中的逆反应过程来达到减少未完全反应氧桥物等反应过程相组合的技术方法提高环氧黄体酮成品纯度及收率，使得环氧黄体酮的HPLC平均测定含量在达到99%的同时平均收率达到80%以上,有效提高环氧黄体酮成品质量同时提高了单位产量，减少原料浪费并满足了国内外对环氧黄体酮成品质量要求,取得较高的经济效益并满足了高品质药物制备过程中对原料药的高品质要求。【专利说明】
本专利技术涉及领域。
技术介绍
留体激素是目前种类繁多、临床应用广泛的一种大类药物，而环氧黄体酮作为甾体激素药的药原体具有非常重要的药用价值，采用环氧黄体酮进行深加工所制备的醋酸强的松、布地奈德、醋酸泼尼松、甲基睾丸素、环米非司酮、雄烯二酮等激素类系列产品是世界仅次于抗生素类的第二大类药物。因此环氧黄体酮的生产及其加工具有极其显著的经济效益和极其广阔的发展前景。目前国内环氧黄体酮的传统生产工艺是将孕留双烯醇酮半溶解在甲醇溶剂中，在碱性条件下，利用双氧水做氧化剂，进行氧桥反应，完成后将甲醇全部回收，换甲苯做溶剂在无水条件下，用异丙醇铝做催化剂，将环氧孕烯醇酮与环己酮进行沃氏氧化反应，经水汽冲馏蒸除溶剂后分离得粗品，后经溶剂重结晶得环氧黄体酮成品，其中上述工艺所适用的沃氏氧化过程是一个可逆的平衡反应过程，增加反应物浓度减少沃氏氧化反应中的逆反应过程对提高环氧黄体酮成品纯度和收率具有极其重要的作用。上述环氧黄体酮的传统生产工艺因没有很好地解决增加反应物浓度减少沃氏氧化反应中的逆反应过程等技术难题，导致所制备的环氧黄体酮的成品无法达到高纯度及高收率的技术要求，目前国内制备HPLC测定含量超过99%的高纯度环氧黄体酮是通过降低收率多次重结晶的方法来实现的，生产成本高且浪费严重；收率超过80%的则采取降低环氧黄体酮纯度的方法来实现，环氧黄体酮HPLC测定含量低于98%，产品质量低劣无法满足高品质药物的制备要求。制备HPLC测定含量超过99%且收率超过80%的高纯度高收率的环氧黄体酮是目前急需克服的技术难题，解决此技术难题对于降低环氧黄体酮的生产成本、减少浪费及提高药品的品质具有极其重要的作用`。
技术实现思路
本专利技术所要解决是提供，通过改变沃氏氧化过程的反应条件来有效增加反应物浓度提高催化剂活性减少沃氏氧化过程中的逆反应过程来达到减少未完全反应氧桥物的作用、增加反应物浓度及将未完全反应的氧桥物分离纯化后重新进行沃氏氧化反应达到将未完全反应的氧桥物反应完全等作用，提高氧化反应条件来有效提高催化剂活性，使得上一批次所回收的甲醇及母液能用于下一批次的环氧黄体酮的制备过程中，达到循环利用及避免有效成分流失，使得环氧黄体酮的制备过程按批次循环流动生产，通过将上述反应过程相组合的技术方法提高环氧黄体酮成品的纯度及收率，经综合测定，每连续十批次的环氧黄体酮的HPLC平均测定含量能达到99%以上的同时平均收率达到80%以上，在有效提高环氧黄体酮成品质量同时提高了单位产量，减少原料浪费并满足了国内外对环氧黄体酮成品质量要求，同时提高了产品收率，取得较高的经济效益并满足了高品质药物制备过程中对原料药的高品质要求。本专利技术为解决上述技术问题，采用的技术方案是: 包括依顺序进行的如下步骤是:步骤一、氧桥反应，将一定量的双氧水、双烯溶液和片碱溶液加入氧桥反应罐后进行氧桥反应制成氧桥液,氧桥反应的具体流程依顺序为: 1、事先开启冰机，将盐水池内盐水降温至-10°c。 2、双烯溶液的制备及加入过程:先向干净的氧桥反应罐内抽入一定量的甲醇，加入一定量的孕留双烯醇酮搅拌均匀，在氧桥反应罐内制成双烯溶液； 其中为了清洗掉在制备及加入双烯溶液时沾附在罐内、罐壁，搅拌轴上的部分孕甾双烯醇酮，在双烯溶液的制备及加入过程中还包括清洗过程，具体过程是:用少量甲醇将罐内、罐壁,搅拌轴上沾附的孕留双烯醇酮冲洗入双烯溶液,使得罐内、罐壁,搅拌轴上没有沾附孕留双烯醇酮后盖上氧桥反应罐罐口，打开排空阀，开搅拌通入氮气保护； 其中在上一批次环氧黄体酮制备过程中在步骤二中所回收套用的甲醇在本批次环氧黄体酮制备过程中用于制成双烯溶液。 3、双氧水、片碱溶液的加入过程采用分步匀速滴加工艺过程，具体过程依顺序是: a)、将预先抽入双氧水高位罐内占总量1/4的双氧水采用匀速滴加方式加入氧桥反应罐内，滴加时间控制在15-20分钟； b)、将预先抽入碱液高位罐内占总量1/3的片碱溶液采用匀速滴加方式加入氧桥反应罐内，滴加时间控制在20-30分钟； c)、将双氧水高位罐内剩余的双氧水匀速滴加入氧桥反应罐内，滴加时间控制在35-45分钟，滴加过程中氧桥反应罐内的控制温度为34°C,滴加完成后氧桥反应罐内的混合溶液为氧桥液； 其中在步骤c中氧桥反应罐内的溶液温度会因化学反应而继续升高，必须将滴加过程中氧桥反应罐内溶液的最高温度控制在34°C以下,滴加过程中氧桥反应罐内的控制温度为34°C的实现过程是:滴加过程中让氧桥反应罐内溶液自然升温至34°C时进行强制降温，使氧桥反应罐内溶液的温度控制在33°C至34°C范围内，直至完成滴加过程后继续保持在该温度范围内20分钟后解除温度控制，让混合溶液自然降温，整个过程中氧桥反应罐内的混合溶液的温度始终不得高于34°C。其中滴加过程中让氧桥反应罐内溶液自然升温至34°C时进行强制降温，使氧桥反应罐内溶液的温度控制在33.5°〇至34°〇。其中溶液自然升温至34°C时是指在现有技术条件许可情况下尽可能接近34°C，但不能超过34°C。其中片碱溶液是事先向干净的塑料桶内倒入一定量的片碱，加入一定量的饮用水，充分搅拌使得片碱完全溶解后加入一定量的硅酸钠经搅匀制成的。步骤二、浓缩工序，将氧桥反应罐内的氧桥液拉入氧桥浓缩罐内经过升温减压浓缩后制成氧桥物，具体工艺流程是:将氧桥反应罐内的氧桥液拉入氧桥浓缩罐内，氧桥浓缩罐抽真空至罐内视镜清楚，不开搅拌，将氧桥浓缩罐的夹层排水阀稍微打开后缓慢通入蒸汽对氧桥浓缩罐进行缓慢加热升温，氧桥液因甲醇被全部蒸出后浓缩生成氧桥物，完成升温减压浓缩。其中升温减压浓缩由依序进行的一级升温减压浓缩和二级升温减压浓缩组成； 其中一级升温减压浓缩是缓慢通入蒸汽对氧桥浓缩罐进行缓慢加热升温，使得氧桥浓缩罐内一定量的甲醇被蒸出，氧桥液因一定量的甲醇被蒸出后被浓缩生成一级氧桥物，一级氧桥物为潮湿的稠糊状。其中二次升温减压浓缩是:完成一级升温减压浓缩后停止通入蒸汽，将上批套用的母液抽入氧桥浓缩罐内和一级氧桥物混合并搅拌均匀后通入蒸汽对氧桥浓缩罐进行缓慢加热升温，在氧桥浓缩罐内的物料因甲醇被不断被蒸出而浓缩至稠糊状后，开动搅拌翻动物料使其进一步浓缩至近似干粉状，直至氧桥浓缩罐内的甲醇被蒸尽为止后停止通入蒸汽，氧桥浓缩罐内近似干粉状的物料是氧桥物。其中一级升温减压浓缩及及二级升温减压浓缩过程中的升温减压浓缩是在保持氧桥浓缩罐的蒸汽压力小于0.1MPa，罐内真空度不小于0.07MPa,控制气相温度不超过75 °C下进行的。其中控制气相温度不超过75°C的实现过程是:在保持氧桥浓缩本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种提高环氧黄体酮制备收率及纯度的工艺方法，制备环氧黄体酮的生产工艺包括依顺序进行的如下步骤是：步骤一、氧桥反应，其中包括双烯溶液的制备及加入过程和双氧水、片碱溶液的加入过程；?步骤二、浓缩工序，将氧桥液拉入氧桥浓缩罐内通过升温减压浓缩过程制成氧桥物；步骤三、沃氏反应，其中包括一级沃氏反应；步骤四、冲镏工序，其中冲镏工艺包括初步冲镏工艺；步骤五、精制工艺过程；其特征在于，步骤一所述的双烯溶液的制备及加入过程中还包括清洗过程,具体过程是:用少量甲醇将罐内、罐壁，搅拌轴上沾附的孕甾双烯醇酮冲洗入双烯溶液，使得罐内、罐壁，搅拌轴上没有沾附孕甾双烯醇酮；步骤一所述的双氧水、片碱溶液的加入过程采用分步匀速滴加工艺过程；步骤二所述的升温减压浓缩为依进行一级升温减压浓缩之后进行二级升温减压浓缩；在步骤三所述的一级沃氏反应完成后即进行二级沃氏反应；其中在步骤四中所述的初步冲馏工艺完成后进行二次冲馏工艺。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张万强，
申请(专利权)人：陕西三秦工贸有限公司，
类型：发明
国别省市：