制备L-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法技术

本文公开了用于制备L-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法。所述方法可包括，例如将L-鸟氨酸的卤化物盐与苯基乙酸银混合。所述方法还可以包括在原位形成苯基乙酸盐。本申请还涉及各种由所述方法获得的组合物，包括晶体形式。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备L-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法相关申请的交叉引用本申请要求2010年10月6日提交的第61/390，585号美国申请的优先权，其全文以引用的方式纳入本说明书。
本申请涉及药物化学、生物化学和医药领域。特别地，其涉及制备L-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法。
技术介绍
高氨血症(hyperammonemia)是肝脏疾病的标志且其特征为血流中过多的氨。肝性脑病是进行性高氨血症的主要临床结果且其为复杂的神经精神综合征，可恶化急性或慢性肝衰竭。肝性脑病的特征为精神状态(包括宽范围的神经精神综合征，从脑功能改变的不严重症状至明显的精神学和/或神经学症状，或甚至为深度昏迷)的变化。未代谢的氨的积累已被认为是参与肝性脑病的发病机制的主要因素，但可能还涉及其他机制。L-鸟氨酸单盐酸盐和其他L-鸟氨酸盐适用于治疗高氨血症和肝性脑病。例如，第2008/0119554号美国公开文本(其全文以引用的方式纳入本说明书)记载了用于治疗肝性脑病的L-鸟氨酸和苯基乙酸盐的组合物。L-鸟氨酸已通过酶法转化的方法制得。例如，第5，405, 761和5，591，613号美国专利(这两个专利的全文均以引用的方式纳入本说明书)记载了将精氨酸酶法转化以形成L-鸟氨酸盐。苯基乙酸钠是市售可得的，并且其也适于作为可注射液用于治疗急性高氨血症。所述可注射液市售名称为AMM0NUL。虽然盐形式可呈现改良的降解特性，但是当治疗患有与肝脏疾病相关的疾病(例如肝性脑病)的患者时，某些盐、特别是钠盐或氯化物的盐可能是不合乎需要的。例如，高的钠摄入可能对肝硬化患者有倾向于腹水、体液过剩(fluid overload)和电解质紊乱的危险。类似地，某些盐由于渗透压升高——即，溶液是高渗的——而难于静脉内给药。为了静脉内给药，高浓度的过多的盐可能需要大量的溶液稀释，这就导致了体液过剩。因此，需要制备L-鸟氨酸和苯基乙酸盐，其有利于治疗肝性脑病或其中广泛存在体液过剩和电解质紊乱的其他病状。
技术实现思路
本文公开的一些实施方案包括制备L-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法。本文公开的一些实施方案包括制备L-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法，包括将L-鸟氨酸或其盐与苯基乙酸或其盐混合。一些实施方案包括制备L-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法，包括将苯基乙酸盐、L-鸟氨酸苯甲酸盐和溶剂混合；以及分离出包含至少70重量％的结晶L-鸟氨酸苯基乙酸盐的组合物。在一些实施方案中，所述方法还包括通过将L-鸟氨酸盐、苯甲酸盐和第一溶剂混合以形成中间体溶液来形成L-鸟氨酸苯甲酸盐。在一些实施方案中，所述方法还包括在混合苯基乙酸盐之前将至少一部分盐从所述中间体溶液中移除，其中所述盐不为L-鸟氨酸盐。在一些实施方案中，从所述中间体溶液中移除的盐包含至少部分源自L-鸟氨酸盐的阴离子以及至少部分源自苯甲酸盐的阳离子。在一些实施方案中，所述L-鸟氨酸盐为L-鸟氨酸盐酸盐且所述阴离子为氯离子。在一些实施方案中，所述苯甲酸盐为苯甲酸银且所述阳离子为银离子。在一些实施方案中，所述方法还包括在将至少一部分盐移除之前加入盐酸。在一些实施方案中，至少约90重量％的盐从所述中间体溶液中移除。在一些实施方案中，所述方法还包括通过将L-鸟氨酸盐、苯甲酸盐和溶剂混合以形成中间体溶液，然后从所述中间体溶液中分离出L-鸟氨酸苯甲酸盐来形成L-鸟氨酸苯甲酸盐。在一些实施方案中，所述方法还包括在分离出L-鸟氨酸苯甲酸盐之前将至少一部分盐从所述中间体溶液中移除，其中所述盐不为L-鸟氨酸盐。在一些实施方案中，所述方法还包括在移除至少一部分盐之前加入盐酸。在一些实施方案中，L-鸟氨酸苯甲酸盐的分离包括从所述中间体溶液中使L-鸟氨酸苯甲酸盐结晶。 [0021 ] 在一些实施方案中，所述苯基乙酸盐分散在溶液中，所述溶液混有L-鸟氨酸苯甲酸盐和溶剂。一些实施方案包括制备L-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法，包括:通过将苯基乙酸和适当的碱在第一溶剂中混合来制备苯基乙酸盐的溶液；将L-鸟氨酸苯甲酸盐与苯基乙酸盐的溶液混合；然后分离出包含L-鸟氨酸苯基乙酸盐的组合物。在一些实施方案中，所述适合的碱选自碱金属氢氧化物和碱金属醇盐。在一些实施方案中，所述方法还包括通过将L-鸟氨酸盐、苯甲酸盐和第二溶剂混合以形成中间体溶液来形成L-鸟氨酸苯甲酸盐。在一些实施方案中，所述组合物包含至少约0.10重量％的苯甲酸盐。在一些实施方案中，所述组合物包含不大于5重量％的苯甲酸盐。在一些实施方案中，所述组合物包含不大于3重量％的苯甲酸盐。在一些实施方案中，所述组合物包含不大于I重量％的苯甲酸盐。在一些实施方案中，所述L-鸟氨酸盐为L-鸟氨酸盐酸盐。在一些实施方案中，所述苯甲酸盐为苯甲酸银。在一些实施方案中，所述组合物还包含至少IOppm的银。在一些实施方案中，所述组合物包含至少20ppm的银。在一些实施方案中，所述组合物包含至少25ppm的银。在一些实施方案中，所述组合物包含不大于600ppm的银。在一些实施方案中，所述组合物包含不大于IOOppm的银。在一些实施方案中，所述组合物包含不大于65ppm的银。在一些实施方案中，所述苯基乙酸盐为碱金属盐。在一些实施方案中,所述碱金属盐为苯基乙酸钠。在一些实施方案中，所述组合物包含不大于IOOppm的钠。在一些实施方案中，所述组合物包含不大于20ppm的钠。在一些实施方案中，所述L-鸟氨酸盐为卤盐。在一些实施方案中，所述L-鸟氨酸卤盐为L-鸟氨酸盐酸盐。在一些实施方案中，所述组合物包含不大于0.1重量％的氯化物。在一些实施方案中，所述组合物包含不大于0.01重量％的氯化物。一些实施方案包括用于制备L-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法，包括:增加包含L-鸟氨酸盐的混合物的pH值直到中间体盐沉淀，其中所述中间体盐不为L-鸟氨酸盐；将中间体盐从所述混合物中分离；将苯基乙酸与所述混合物混合；然后将L-鸟氨酸苯基乙酸盐从所述溶液中分离。在一些实施方案中，将所述pH值增加到至少8.0。在一些实施方案中，将所述pH值增加到至少9.0。在一些实施方案中，pH值的增加包括添加选自以下的pH改性剂:氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸镁、碳酸钡、甲醇钠、叔丁醇钾、二丁胺、色胺、氢化锂、氢化钠、氢化钙、丁基锂、乙基溴化镁或其组合。在一些实施方案中，所述中间体盐包含至少部分来自L-鸟氨酸盐的阴离子。在一些实施方案中，所述中间体盐包含至少部分来自pH改性剂的阳离子。在一些实施方案中，所述pH改性剂选自氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钙、碳酸钙和氢氧化钡。一些实施方案包括用于制备L-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法，包括将L-鸟氨酸盐、苯基乙酸盐和溶剂混合以形成一种溶液，然后将L-鸟氨酸苯基乙酸盐从所述溶液中分离。在一些实施方案中，所述L-鸟氨酸盐为齒盐。在一些实施方案中,所述齒盐不为L-鸟氨酸盐酸盐。在一些实施方案中，所述苯基乙酸盐为苯基乙酸银。在一些实施方案中，所述L-鸟氨酸盐为L-鸟氨酸盐酸盐。一些实施方案包括根据本文公开的方法制备的L-鸟氨酸苯基乙酸盐的组合物。【附图说明】图1为形式I的X射线粉末衍射图。图2示出了形式I的差示扫描量热法结果。图3示出了形式I的热重分析/差热分析。图4示出了由形式I的样品得本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.10.06 US 61/390,5851.用于制备L-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法，包括: 通过将苯基乙酸和碱在溶剂中混合来制备苯基乙酸盐的溶液； 将L-鸟氨酸苯甲酸盐与所述苯基乙酸盐的溶液混合；以及 分离出包含L-鸟氨酸苯基乙酸盐的组合物。2.权利要求1的方法，还包括形成L-鸟氨酸苯甲酸盐，其中形成L-鸟氨酸苯甲酸盐包括将L-鸟氨酸盐、苯甲酸盐和第一溶剂混合以形成中间体溶液。3.权利要求2的方法，还包括在与苯基乙酸盐混合之前从所述中间体溶液中移除至少一部分盐，其中所述移除的盐不是L-鸟氨酸盐。4.权利要求3的方法，其中所述移除的盐包含至少部分来自L-鸟氨酸盐的阴离子以及至少部分来自苯甲酸盐的阳离子。5.权利要求4的方法，其中所述L-鸟氨酸盐为L-鸟氨酸盐酸盐并且所述阴离子为氯离子。6.权利要求4-5中任一项的方法，其中所述苯甲酸盐为苯甲酸银且所述阳离子为银离子。7.权利要求3-6中任一项的方法，其中所述方法在所述移除至少一部分盐之前还包括加入盐酸。8.权利要求3-7中任一项的方法，其中将所述被移除的盐的至少约90重量％移除。9.权利要求1的方法，还包括形成L-鸟氨酸苯甲酸盐，其中形成L-鸟氨酸苯甲酸盐包括: 将L-鸟氨酸盐、苯甲酸盐和第一溶剂混合以形成中间体溶液；然后 从所述中间体溶液中分离出L-鸟氨酸苯甲酸盐。10.权利要求9的方法，还包括在分离L-鸟氨酸苯甲酸盐之前从所述中间体溶液中移除至少一部分盐，其中所述移除的盐不是L-鸟氨酸盐。11.权利要求10的方法，其中所述方法在所述移除至少一部分盐之前还包括加入盐酸。12.权利要求9-11中任一项的方法，其中分离L-鸟氨酸苯甲酸盐包括从所述中间体溶液中结晶L-鸟氨酸苯甲酸盐。13.权利要求1-12中任一项的方法,其中所述碱选自碱金属氢氧化物和碱金属醇盐。14.权利要求1-13中任一项的方法，还包括形成L-鸟氨酸苯甲酸盐，其中形成L-鸟氨酸苯甲酸盐包括将L-鸟氨酸盐、苯甲酸盐和第二溶剂混合以形成中间体溶液。15.权利要求1-14中任一项的方法，其中所述组合物包含至少约0.10重量％的苯甲酸盐。16.权利要求1-15中任一项的方法，其中所述组合物包含不大于5重量％的苯甲酸盐。17.权利要求16的方法，其中所述组合物包含不大于3重量％的苯甲酸盐。18.权利要求17的方法，其中所述组合物包含不大于I重量％的苯甲酸盐。19.权利要求14-18中任一项的方法，其中所述L-鸟氨酸盐为L-鸟氨酸盐酸盐。20.权利要求14-19中任一项的方法，其中所述苯甲酸盐为苯甲酸银。21.权利要求20的方法，其中所述组合物还包含至少IOppm的银。22.权利要求21的方法，其中所述组合物包含至少20ppm的银。23.权利要求22的方法，其中所述组合物包含至少25ppm的银。24.权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·H·安德森，J·贝林，C·H·杜根，S·W·瓦特，P·玛尼尼，A·菲吉尼，
申请(专利权)人：欧塞拉治疗有限公司，
类型：
国别省市：