本文公开了高浓度抗体或免疫球蛋白制剂用于以小于3ml、小于2ml或小于1ml的体积而皮下施用、肌肉内施用、经皮肤施用或其它局部(区域性)施用的方法、组合物以及用途。优选地，所述制剂含有pH为约5.2的高浓度制剂(HCF)缓冲液，所述缓冲液包含磷酸盐、柠檬酸盐、聚山梨酯80以及甘露醇。所述制剂更优选地包含至少100mg/ml、150mg/ml、200mg/ml、250mg/ml或300mg/ml的抗体。用于制备所述高浓度制剂的方法包括超滤和渗滤以浓缩所述抗体并且将培养基交换成HCF缓冲液。其它实施方案涉及非G1m1(nG1m1)同种异型抗体如G1m3和/或nG1m1,2抗体的用途。与G1m1抗体相比，所述nG1m1抗体显示出减小的免疫原性。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于小体积施用的同种异型选择的抗体的超滤浓缩专利技术人：LiZeng、RohiniMitra、EdmundA.Rossi、HansJ.Hansen、DavidM.Goldenberg相关申请本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款要求2011年5月2日提交的临时美国专利申请序号61/481,489和2011年7月20日提交的临时美国专利申请序号61/509,850的权益。序列表本申请含有一个序列表，所述序列表已经由申请系统(EFS-Web)以ASCII格式提交并且特此以引用的方式整体并入。于2012年4月27日创建的所述ASCII副本命名为IMM332WO.txt并且大小为26,386字节。专利
本专利技术涉及免疫球蛋白、抗体和/或抗原结合抗体片段的稳定的、高度浓缩的制剂的组合物和生产方法以及用途。在优选的实施方案中，免疫球蛋白、抗体或其片段可以是非特异性的人免疫球蛋白(例如，IVIg)；结合抗原的抗体，如结合CD22的抗体(例如，依帕珠单抗(epratuzumab))、结合CD20的抗体(例如，维妥珠单抗(veltuzumab)；GA101)、结合CD74的抗体(例如，米拉珠单抗(milatuzumab))或结合HLA-DR的抗体(例如，IMMU-114或hL243)，虽然可以使用对抗其它抗原性靶标的抗体。在更优选的实施方案中，抗体或其片段的同种异型被选择为非G1m1人同种异型，如G1m3。甚至更优选的是nG1m1,2无效同种异型。抗体或其片段可以是裸露的(未缀合的)或可以与至少一种治疗剂或诊断剂缀合，所述治疗剂或诊断剂不是细胞毒性剂或放射性核素。浓缩的抗体制剂对各种疾病的治疗有用，所述疾病如自身免疫性疾病、免疫失调疾病、感染性疾病、癌症(例如，癌瘤、肉瘤、黑素瘤、神经胶质瘤、成神经细胞瘤、淋巴瘤、白血病、慢性淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤或白血病、多发性骨髓瘤或非霍奇金淋巴瘤)、心血管疾病、神经疾病或代谢疾病。在其它的优选实施方案中，浓缩的抗体制剂可以通过皮下施用、肌肉内施用或经皮肤施用来施用，虽然涵盖其它的施用方式(例如，鞘内、腹膜内、眼内、颅内等等)。在最优选的实施方案中，抗体或其片段在微酸性的水性缓冲溶液中被浓缩到至少80mg/ml、更优选地至少100mg/ml、更优选地至少125mg/ml、更优选地至少150mg/ml、更优选地至少175mg/ml、更优选地至少200mg/ml、更优选地至少225mg/ml、更优选地至少250mg/ml、更优选地至少300mg/ml。所述制剂的其它组分可以包括：缓冲剂，如柠檬酸盐或磷酸盐；盐，如氯化钠；表面活性剂，如聚山梨酯80；和/或多元醇，如甘露醇。背景已经提议施用单克隆抗体或其片段用于诊断和/或治疗各种各样的疾病状态，如癌症、感染性疾病、自身免疫或免疫功能障碍疾病、神经疾病、心血管疾病以及代谢疾病。(参见，例如Nadler等,1980,CancerRes40:3147-54；Ritz和Schlossman,1982,Blood59:1-11；Waldmann,2003,NatureMed9:269-77；Ibbotson等,2003,AmJCardiovascDrugs3:381-86；Domer等,2009,NatRevRheumatol5:433-41；Pul等,2011,ExpertOpinBiolTher11:343-57)。还具体来说通过皮下注射而使用人免疫球蛋白混合物用于治疗肝炎以及通过静脉内输注用于治疗各种自身免疫性疾病(参见，例如Powell等,2006,ClinTransplant20:524-25；Stiehm,1997,PediatrInfectDisJ16:696-707；Zandman等,ClinRevAllergyImmunol[2011年7月6日的印刷前电子出版物]；Kaveri等,2011,ClinExpImmunol164:2-5)。虽然静脉内输注已经是抗体施用的标准方式，但是输注相关的反应(如皮疹、荨麻疹、红斑、瘙痒、低血压、支气管痉挛或过敏)可能是严重的并且会明显限制抗体输注的速率。(参见，例如Kang和Saif,2007.JSupportiveOncol5:451-57；Vogel,2010,ClinJOncolNursing14:E10-21)。在某种程度上为了解决输注相关反应的发生，已经提议皮下施用治疗性抗体(Lundin等,2002,Blood100:768-73；Kavanaugh等,ArthritisRheum,2009,60:976-86；Negrea等,2011,Haematologica96:567-73)。还给出肌肉内施用，如对于IVIg而言(Marzano等,2010,MinervaMed101:373-83；Pauwelyn等,2010,TransplantProc42:4399-402；Filipponi等,2010,DigLiverDis42:509-14)。另一种替代方案是经皮肤施用(例如，Burton等,2011,PharmRes28:31-40；Wendorf等,2011,PharmRes28:22-30；Koutsonanos等,2009,PLoSOne4:e4773)。虽然输注部位反应可能仍然发生，但是皮下施用、肌肉内施用或经皮肤施用将通过避免对长时间的静脉内施用及专用的输注套房和工作人员的需要而产生减少的医疗保健成本，并且还可能减少全身性输注反应的发生(Lundin等,2002.Blood100:768-73；Wasserman,2008,PatientPreferenceandAdherence,2:163-66；Negrea等,2011,Haematologica96:567-73)，以及是对患者更耐受和方便的(包括自我施用的可能性)。因为与皮下施用、肌肉内施用或经皮肤施用相关的较低注射体积，所以存在对长期稳定的并且可以被皮下施用、肌肉内施用或经皮肤施用(或通过要求小体积注射液的其它路径而施用)的更浓缩的抗体或免疫球蛋白制剂的需要。概述本专利技术涉及治疗性免疫球蛋白、单克隆抗体或其抗原结合片段的稳定的、高度浓缩的制剂的组合物和生产方法以及用途；和用于低体积注射的用途。虽然本领域中已知许多的抗体生产方法并且可以使用这些方法，但优选地是将编码抗体或片段的表达载体转染至哺乳动物细胞系如SpEEE、SpESF或SpESF-X中(参见，例如美国专利号：7,531,327；7,537,930；7,608,425；以及7,785,880；每一个所述专利的实施例部分以引用的方式并入本文)。更优选地，转染和抗体表达均发生在无血清的培养基中，以减小生产费用并且去除污染性蛋白质源。将抗体产生至细胞培养基中，用于进一步纯化。在其它的优选实施方案中，可以通过连续色谱法、例如通过亲和柱色谱法和离子交换柱色谱法而从细胞培养基中纯化所述抗体。非限制性的实例包括在蛋白质A上的亲和色谱法、在Q-SEPHAROSE上的阴离子交换色谱法以及在SP-SEPHAROSE上的阳离子交换色谱法。更优选地，使抗体在pH5的柠檬酸盐缓冲液中结合至SP-SEPHAROSE树本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.05.02 US 61/481,489;2011.07.20 US 61/509,8501.一种用于皮下施用、肌肉内施用或经皮肤施用的组合物，其包含处于高浓度制剂缓冲液中的治疗性抗CD74的hLL1、抗CD22的hLL2、抗CD20的hA20或抗HLA-DR的hL243，其中所述缓冲液的pH为5.2并且包含6.2mM一水合柠檬酸、105mM氯化钠、1.2mM二水合柠檬酸钠、8.7mM磷酸氢二钠、5.5mM磷酸二氢钠、0.1%聚山梨酯80以及66mM甘露醇，其中所述抗体的浓度为至少150mg/ml。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述高浓度制剂缓冲液进一步包含精氨酸和谷氨酸。3.如权利要求1所述的组合物，其中所述抗体的浓度为至少175mg/ml。4.如权利要求1所述的组合物，其中所述抗体的浓度为至少200mg/ml。5.如权利要求1所述的组合物，其中所述抗体的浓度为至少225mg/ml。6.如权利要求1所述的组合物，其中所述抗体的浓度为至少250mg/ml。7.如权利要求1所述的组合物，其中所述抗体的浓度为至少300mg/ml。8.如权利要求1所述的组合物，其中所述抗体是裸抗体。9.如权利要求1所述的组合物，其中所述抗体与至少一种非细胞毒性的治疗剂或诊断剂缀合，所述治疗剂或诊断剂选自由以下组成的组：趋化因子、酪氨酸激酶抑制剂、干细胞生长因子、淋巴毒素、成血因子、集落刺激因子(CSF)、白细胞介素(IL)和干扰素(IFN)。10.如权利要求1所述的组合物，其中所述抗体与至少一种非细胞毒性的治疗剂或诊断剂缀合，其中所述治疗剂或诊断剂是免疫调节剂。11.如权利要求1所述的组合物，其中所述抗体与至少一种非细胞毒性的治疗剂或诊断剂缀合，其中所述治疗剂或诊断剂是细胞因子。12.如权利要求1所述的组合物，其中所述抗体与至少一种非细胞毒性的治疗剂或诊断剂缀合，其中所述治疗剂或诊断剂是生长因子。13.如权利要求1所述的组合物，其中所述抗体与至少一种非细胞毒性的治疗剂或诊断剂缀合，其中所述治疗剂或诊断剂是激素或酶。14.如权利要求1至13中任一项所述的组合物在制备用于治疗疾病的药剂中的用途，所述疾病选自由以下组成的组：免疫失调疾病、肉瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、白血病、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、1型糖尿病或2型糖尿病、淀粉样变性以及动脉粥样硬化。15.如权利要求14的用途，其中所述疾病是自身免疫性疾病。16.如权利要求14的用途，其中所述疾病是淋巴瘤。17.如权利要求14的用途，其中所述疾病是慢性淋巴细胞性白血病。18.如权利要求14的用途，其中所述疾病是阿尔茨海默病。19.如权利要求14的用途，其中所述疾病是癌瘤。20.如权利要求14所述的用途，其中所述药剂用于皮下施用、肌肉内施用或经皮肤施用，并且待施用的体积是3ml或更少。21.如权利要求20所述的用途，其中待施用的体积是2ml或更少。22....
【专利技术属性】
技术研发人员：L·曾，R·米特拉，E·A·罗西，H·J·汉森，D·M·戈德堡，
申请(专利权)人：免疫医疗公司，
类型：
国别省市：
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