抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物、药物组合物以及治疗患有EGFR导致的癌症的患者的方法，其中各变量如本文中所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物
技术介绍
本专利技术涉及药物组合物以及抑制细胞增殖的方法。在具有非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的人类临床试验中，已发现激酶抑制剂厄洛替尼和吉非替尼是有效的，但是仅对一小类患者。后来确定出响应的患者在表皮生长因子受体(EGFR)的基因中具有某些突变。突变形式的EGFR为酶活性的而不需要配体刺激。它们还对于激酶抑制剂如厄洛替尼和吉非替尼(其完全结合至EGFR激酶域的ATP结合位点)是尤其敏感的。那些突变体已经在科学文献中进行了详细地分类和描述。它们包括在激酶域中的小缺失或点突变(如先前已经大量进行的报道)。参见，例如，Sharma,Nat.Rev.Cancer7:169(2007)(exon19mutationscharacterizedbyin-framedeletionsofamino-acids747accountfor45%ofmutations,exon21mutationsresultinginL858Rsubstitutionsaccountfor40–45%ofmutations,andtheremaining10%ofmutationsinvolveexon18and20)；Sordella等人,Science305:1163(2004)；和Mulloy等人,CancerRes.67:2325(2007)。不幸的是，EGFR基因中的其他突变(例如，T790M突变)产生突变的EGFR蛋白(药物如厄洛替尼和吉非替尼对其结合不好)。那些突变与对药物具有抗性和具有此类突变的癌症患者的复发相关。需要新的诊断方法和疗法以用于治疗EGFR导致的癌症(其中突变造成了对前线酪氨酸激酶抑制剂(“TKI”)疗法的抗性)。具体地，对于抑制细胞表达如吉非替尼-抵抗的或厄洛替尼-抵抗的EGFR基因的新疗法能够带来显著的益处。
技术实现思路
本专利技术涉及一类EGFR导致的癌症，包括EGFR突变体导致的癌症(例如，带有T790M突变的突变体或任何其他与对厄洛替尼和吉非替尼产生抗性相关的突变体)的活性抑制剂。该抑制剂具有如下所示的式(I)的结构：本专利技术涉及式(I)化合物：或其药学上可接受的盐。在式(I)中，U1和U2均为N，U3为C-Re；或U3为N，U1和U2中的一个为N，另一个为C-Rd；或U3为C-Re，U1和U2中的一个为N，另一个为C-Rd；V1为O或NH；V1为O、S、NRV、CO、CH2或CF2；RV为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基或芳基；Rd为H、CF3、CN、C1-4烯基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素；Re为H或NH2；或者Rd和Re与它们连接的嘧啶环原子一起形成含有一个、两个或三个独立地选自N、S和O的杂原子的5-或6-元环，其中该5-或6-元环被Rh取代；Rh为H、C1-4烷基或卤素；Rg为H、-P(O)(R3A)(R3B)、-S(O)N(R3C)(R3D)、-S(O)2R3E、-C(O)N(R3F)(R3G)、-OC(O)N(R3F)(R3G)、-NR3HC(O)OR3I、包含1、2、3或4个N原子的5或6元杂环，或者与Rg2结合形成5-至7-元杂环，其中各个R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、R3H和R3I独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基和杂烷基，或者R3A和R3B，或者R3C和R3D，或者R3F和R3G，与其连接的原子一起结合形成5-或6-元杂环，其为未取代的或取代的；Rg2为H、F、W1、-P(O)(R3A)(R3B)、-S(O)N(R3C)(R3D)、-S(O)2R3E、-C(O)N(R3F)(R3G)、-OC(O)N(R3F)(R3G)、-NR3HC(O)OR3I、C1-6烷氧基、C1-4烷基，或者，Rg2和Rg与其连接的原子一起形成包含1-3个独立地选自P、N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环，该杂环为未取代的或取代的；Rg1为H、F、-P(O)(R3A)(R3B)、-S(O)N(R3C)(R3D)、-S(O)2R3E、-C(O)N(R3F)(R3G)、-OC(O)N(R3F)(R3G)、-NR3HC(O)OR3I，或包含1个或2个N原子的5或6元杂环，该杂环为未取代的或取代的；环A选自：Rb2为H、F，或为含有1、2或3个N或O原子的5或6元杂环，该杂环为未取代的或取代的；Rb4为H、F、W1、C1-6烷氧基、C3-6烯基氧基，或C3-6环烷基氧基、-OC(O)N(R5A)(R5B)、NR5CC(O)OR5D；包含1、2或3个N或O原子的5或6元杂环，该杂环为未取代的或取代的，或者，Rb4和Ra1与其连接的原子一起形成包含1、2或3个N或O原子的6元杂环，其为未取代的或取代的；各个R5A、R5B、R5C和R5D独立地选自H、烷基、烯基、炔基和杂烷基，或者R5A和R5B与其连接的原子一起结合形成5-或6-元杂环，其为未取代的或取代的；Ra1与Rb4结合形成6元杂环，或为H、卤素、W1、-CN、-NO2、-R1、-OR2、-O-NR1R2、-NR1R2、-NR1-NR1R2、-NR1-OR2、-C(O)YR2、-OC(O)YR2、-NR1C(O)YR2、-SC(O)YR2、-NR1C(=S)YR2、-OC(=S)YR2、-C(=S)YR2、-YC(=NR1)YR2、-YC(=N-OR1)YR2、-YC(=N-NR1R2)YR2、-YP(=O)(YR1)(YR2)、-NR1SO2R2、-S(O)rR2、-SO2NR1R2、-NR1SO2NR1R2，或Ra2为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯基氧基，或C3-6环烷基氧基；各个Y独立地为化学键、-O-、-S-或-NR1-；各自出现的R1和R2独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基和杂芳基；各个X1和X2独立地选自CH和N；R4选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基和杂芳基；W1为选自下列的基团：-NR7C(O)CH=CH2、-NR7C(O)CH=CH(CH3)、-NR7C(O)CH=C(CH3)2、-NR7C(O)C(R11)=CR9R10、-C(O)CH=CH2、-CH2P(O)(R8)(CH=CH2)、-OP(O)(R8)(CH=CH2)、-NHS(O)2(CH=CH2)、-NR7C(O)C≡C-CH3、-NR7C(O)C≡C-H、-NR7C(O)C(R11)=CH2、R7为H、烷基或杂烷基；R8为C1-4烷基；各自出现的R9和R10独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基和杂芳基；R11为-C(O)-OR12、-CH2N(CH3)2、H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基；R12为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基；R13为H或C1-4烷基、或其药学上可接受的盐，其中Ra1、Rg2和Rb4中的一个包括W1，且其中该化合物包含至少一个选自下列的取代基：-P(O)(R6A)(R6B)、-S(O)N(R6C)(R6D)、-S(O)2R6E，其中各个R6本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.05.04 US 61/482,4331.式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中U1为N，U2为C-Rd，且U3为C-Re；V1为O、S或NRV；RV为H；Rd为H、CF3、CN、C2-4烯基、C1-4烷基、卤素或环丙基；Re为H或NH2；或者Rd和Re与它们连接的嘧啶环原子一起形成含有一个选自N、S和O的杂原子的5-或6-元环，其中该5-或6-元环被Rh取代；Rh为H、C1-4烷基或卤素；Rg为H或-P(O)(R3A)(R3B)，其中各个R3A和R3B独立地为C1-6烷基；Rg2为H、F、-NR7C(O)CH＝CH2、-NR7C(O)C(R11)＝CR9R10或C1-4烷基；Rg1为H或F；环A选自：Rb2为H或F；Rb4为H、F或W1；Ra1为H、卤素、W1、-CN、-NO2、-R1、-OR2、-NR1R2、-NR1C(O)YR2，或Ra2为H、C1-6烷基或C1-6烷氧基；各个Y独立地为化学键；各自出现的R1和R2独立地选自H、C1-6烷基、C2-8烯基、杂烷基和杂环基；各个X1和X2独立地选自CH和N；R4为C1-6烷基；W1为选自下列的基团：-NR7C(O)CH＝CH2、-NR7C(O)CH＝CH(CH3)、-NR7C(O)CH＝C(CH3)2、-NR7C(O)C(R11)＝CR9R10、-CH2P(O)(R8)(CH＝CH2)、-NHS(O)2(CH＝CH2)、-NR7C(O)C≡C-CH3、-NR7C(O)C≡C-H、-NR7C(O)C(R11)＝CH2、R7为H、C1-6烷基或杂烷基；R8为C1-4烷基；各自出现的R9和R10独立地选自H、C1-6烷基和杂烷基；R11为-CH2N(CH3)2、H、C1-6烷基、杂烷基或杂环基；R13为H或C1-4烷基，其中Ra1和Rb4中的一个包含W1，且其中所述化合物包含至少一个-P(O)(R6A)(R6B)，其中各个R6A和R6B独立地为C1-6烷基，其中术语“杂烷基”是指具有1-14个碳原子的支链或直链烷基基团，还具有1、2、3或4个独立地选自N、O、S和P的杂原子，其中术语“杂环基”是指具有5-14个环原子的非芳香环体系，其中1-4个环碳各自被选自N、O、S和P的杂原子替换。2.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(IIa)所示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中V1为O、S或NRV；RV为H；Rd为H、CF3、CN、C2-4烯基、C1-4烷基、卤素或环丙基；且Re为H或NH2；或者Rd和Re与它们连接的嘧啶环原子一起形成含有一个选自N、S和O的杂原子的5-或6-元环，其中该5-或6-元环被Rh取代；Rh为H、C1-4烷基或卤素；Ra2为H、C1-6烷基或C1-6烷氧基；Rg为-P(O)(R3A)(R3B)，其中各个R3A和R3B独立地为C1-6烷基；Rg2为H、F、-NR7C(O)CH＝CH2、-NR7C(O)C(R11)＝CR9R10或C1-4烷基；Rg1为H或F；Rb2为H或F；Rb4为H、F或W1；Ra1为H、卤素、W1、-CN、-NO2、-R1、-OR2、-NR1R2、-NR1C(O)YR2，或各个Y独立地为化学键；各自出现的R1和R2独立地选自H、C1-6烷基、C2-8烯基、杂烷基和杂环基；各个X1和X2独立地选自CH和N；R4为C1-6烷基；W1为选自下列的基团：-NR7C(O)CH＝CH2、-NR7C(O)CH＝CH(CH3)、-NR7C(O)CH＝C(CH3)2、-NR7C(O)C(R11)＝CR9R10、-CH2P(O)(R8)(CH＝CH2)、-NHS(O)2(CH＝CH2)、-NR7C(O)C≡C-CH3、–NR7C(O)C≡C-H、-NR7C(O)C(R11)＝CH2、R7为H、C1-6烷基或杂烷基；R8为C1-4烷基；各自出现的R9和R10独立地选自H和C1-6烷基；R11为-CH2N(CH3)2、H、C1-6烷基、杂烷基或杂环基；R13为H或C1-4烷基，或其药学上可接受的盐，其中Ra1和Rb4中的一个包含W1，且其中所述化合物包含至少一个-P(O)(R6A)(R6B)，其中各个R6A和R6B独立地为C1-6烷基，其中术语“杂烷基”是指具有1-14个碳原子的支链或直链烷基基团，还具有1、2、3或4个独立地选自N、O、S和P的杂原子，其中术语“杂环基”是指具有5-14个环原子的非芳香环体系，其中1-4个环碳各自被选自N、O、S和P的杂原子替换。3.权利要求1的化合物，其中所述化合物为任一式(IIIa)-(IIIb)所示化合物或其药学上可接受的盐：其中Ra1、Ra2、Rb2、Rb4、Rg、Rg1、Rg2、Rd和Rh如权利要求1所定义。4.权利要求2-3中任一项的化合物，其中Ra2为H、甲氧基、乙氧基、甲基或乙基。5.权利要求2-3中任一项的化合物，其中Rd为H、Cl、F、Br、I、CN、CH3、CF3、CH2CH2＝CH2或环丙基。6.权利要求2-3中任一项的化合物，其中Rb2为H。7.权利要求2-3中任一项的化合物，其中Rg1为H，Rg2为H、F或C1-4烷基。8.权利要求2-3中任一项的化合物，其中Rg为-P(O)(R3A)(R3B)，其中R3A和R3B如权利要求1所定义。9.权利要求8的化合物，其中Rg为-P(O)(CH3)2。10.权利要求2-3中任一项的化合物，其中Ra1为包含1或2个N或O原子的5或6元杂环，其为未取代的或被C1-6烷基取代。11.权利要求10的化合物，其中Ra1选自任一下面的基团：12.权利要求2-3中任一项的化合物，其中Ra2为甲氧基；Rd为Cl、F、Br、I或CH3；Rg为-P(O)(CH3)2或-S(O)2(CH(CH3)2)。13.权利要求1的化合物，其中Ra2为OCH3；Rg为-P(O)(R3A)(R3B)；Rb4为-NHC(O)C(R11)＝CR9R10；各自出现的R9和R10独立地选自H、C1-6烷基和杂烷基；R11为-CH2N(CH3)2、H、C1-6烷基、杂烷基或杂环基；其中术语“杂烷基”是指具有1-14个碳原子的支链或直链烷基基团，还具有1、2、3或4个独立地选自N、O、S和P的杂原子，其中术语“杂环基”是指具有5-14个环原子的非芳香环体系，其中1-4个环碳各自被选自N、O、S和P的杂原子替换。14.权利要求13的化合物，其中V1为NH。15.权利要求13的化合物，其中V1为O。16.权利要求13-15中任一项的化合物，其中Rd为Cl。17.权利要求13-15中任一项的化合物，其中Rg为-P(O)(CH3)2或-P(O)(CH2CH3)2。18.权利要求16的化合物，其中Rg为-P(O)(CH3)2或-P(O)(CH2CH3)2。19.权利要求13-15中任一项的化合物，其中Rb4为-NHC(O)C(R11)＝CH2；R11为-CH2N(CH3)2、H、C1-6烷基、杂烷基或杂环基；其中术语“杂烷基”是指具有1-14个碳原子的支链或直链烷基基团，还具有1、2、3或4个独立地选自N、O、S和P的杂原子，其中术语“杂环基”是指具有5-14个环原子的非芳香环体系，其中1-4个环碳各自被选自N、O、S和P的杂原子替换。20.权利要求16的化合物，其中Rb4为-NHC(O)C(R11)＝CH2；R11为-CH2N(CH3)2、H、C1-6烷基、杂烷基或杂环基；其中术语“杂烷基”是指具有1-14个碳原子的支链或直链烷基基团，还具有1、2、3或4个独立地选自N、O、S和P的杂原子，其中术语“杂环基”是指具有5-14个环原子的非芳香环体系，其中1-4个环碳各自被选自N、O、S和P的杂原子替换。21.权利要求17的化合物，其中Rb4为-NHC(O)C(R11)＝CH2；R11为-CH2N(CH3)2、H、C1-6烷基、杂烷基或杂环基；其中术语“杂烷基”是指具有1-14个碳原子的支链或直链烷基基团，还具有1、2、3或4个独立地选自N、O、S和P的杂原子，其中术语“杂环基”是指具有5-14个环原子的非芳香环体系，其中1-4个环碳各自被选自N、O、S和P的杂原子替换。22.权利要求18的化合物，其中Rb4为-NHC(O)C(R11)＝CH2；R11为-CH2N(CH3)2、H、C1-6烷基、杂烷基或杂环基；其中术语“杂烷基”是指具有1-14个碳原子的支链或直链烷基基团，还具有1、2、3或4个独立地选自N、O、S和P的杂原子，其中术语“杂环基”是指具有5-14个环原子的非芳香环体系，其中1-4个环碳各自被选自N、O、S和P的杂原子替换。23.权利要求19的化合物，其中Rd为Cl。24.权利要求20的化合物，其中Rd为Cl。25.权利要求21的化合物，其中Rd为Cl。26.权利要求22的化合物，其中Rd为Cl。27.权利要求19的化合物，其中Rg为-P(O)(CH3)2或-P(O)(CH2CH3)2。28.权利要求20的化合物，其中Rg为-P(O)(CH3)2或-P(O)(CH2CH3)2。29.权利要求21的化合物，其中Rg为-P(O)(CH3)2或-P(O)(CH2CH3)2。30.权利要求22的化合物，其中Rg为-P(O)(CH3)2或-P(O)(CH2CH3)2。31.权利要求23的化合物，其中Rg为-P(O)(CH3)2或-P(O)(CH2CH3)2。32.权利要求24的化合物，其中Rg为-P(O)(CH3)2或-P(O)(CH2CH3)2。33.权利要求25的化合物，其中Rg为-P(O)(CH3)2或-P(O)(CH2CH3)2。34.权利要求26的化合物，其中Rg为-P(O)(CH3)2或-P(O)(CH2CH3)2。35.选自以下的化合物，或它们药学上可接受的盐：N-(3-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(E)-N-(3-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(E)-N-(3-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-吗啉代丁-2-烯酰胺(E)-N-(3-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-烯酰胺(E)-N-(3-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丁-2-烯酰胺N-(3-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-烯酰胺N-(3-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲基丙烯酰胺N-(3-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺N-(3-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙炔酰胺N-(3-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丁-2-炔酰胺N-(3-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)乙烯磺酰胺N-(3-((5-氯-2-((4-(二甲基膦酰基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺N-(3-((5-氯-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基氧杂环丙烷-2-甲酰胺N-(3-((4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺N-(3-((5-溴-4-((2-(二甲基膦酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：DC达尔加诺，黄卫生，WC莎士比亚，王义汉，朱笑天，
申请(专利权)人：阿里亚德医药股份有限公司，
类型：
国别省市：