本发明专利技术公开了一种固相法合成泛影酸的工艺，属于药物合成技术领域。它解决了传统合成工艺中的纯化过程复杂、杂质残留难以去除等问题。该合成步骤包括：在碱的作用下，将3,5-二氨基苯甲酸键合到羟甲基树脂上；氯化碘与键合底物经碘化反应得到三碘化物；再与醋酐经酰化反应制得泛影酸键合树脂；最后经三氟乙酸作用脱除后制得泛影酸，羟甲基树脂回收重复利用。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了一种固相法合成泛影酸的工艺，属于药物合成
。它解决了传统合成工艺中的纯化过程复杂、杂质残留难以去除等问题。该合成步骤包括：在碱的作用下，将3,5-二氨基苯甲酸键合到羟甲基树脂上；氯化碘与键合底物经碘化反应得到三碘化物；再与醋酐经酰化反应制得泛影酸键合树脂；最后经三氟乙酸作用脱除后制得泛影酸，羟甲基树脂回收重复利用。【专利说明】一种固相负载法合成泛影酸的工艺
本专利技术涉及一种固相负载法合成泛影酸的工艺方法，属于药物合成
。
技术介绍
泛影酸(Diatrizoic acid)，化学名为3，5_ 二乙酰胺基_2，4，6_三碘苯甲酸，为X 线诊断用阳性造影剂，现收录于《中国药典》。一般配制为泛影葡胺、泛影酸钠或复方泛影葡胺注射液后应用。适用于心血管，主动脉，各种静脉，排泄性或逆行泌尿系造影等，也用于脑或全身性计算机处理X线体层摄影(CT)增强扫描。作为常用诊断用注射剂原料药，其产品杂质含量直接影响到产品能否应用。泛影酸的传统合成方法收录于《全国原料药工艺汇编》中，该工艺以苯甲酸为原料，经硝化、还原、碘化、乙酰化后制得粗品，再经成盐、精制后得成品。其中还原反应有多种选择，可以采用铁粉还原。也可以采用钯炭或雷尼镍还原。 文献《一种造影剂泛影酸关键中间体碘化物的合成》和《催化加氢合成3，5- 二氨基苯甲酸》 均有报道。上述传统的泛影酸合成工艺中，存在着反应后的纯化、精制过程复杂，同时残留杂质不易去除的问题，这些问题严重影响到成品的品质，限制了其应用。为了克服上述现有技术的缺陷，探求一种简便、易纯化、杂质含量少的合成工艺， 成为泛影酸合成的迫切需求。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服目前泛`影酸生产工艺复杂，后续纯化步骤繁琐，杂质难以去除的弊端，提供一种分离简便、杂质含量少的注射级产品合成工艺。本专利技术涉及一种固相负载法合成泛影酸的工艺，所述合成方法包括以下步骤:(1)树脂键合:以3，5-二氨基苯甲酸为原料，在氢氧化钠作用下，搅拌加热，通过酯化反应使之键合到羟甲基树脂上；(2)碘化反应:将键合产物分散于DMF中，加入缚酸剂三乙胺，滴加氯化碘，在碘化钾的催化下，生成三碘化产物；(3)酰化反应:将碘化产物分散于二氯甲烷中，加入缚酸剂三乙胺，滴加醋酐，搅拌反应，制得酰化产物；(4)树脂分离:将酰化产物分散于三氟乙酸水溶液中，加热反应完成后，过滤水洗，再将滤饼溶于乙醇，过滤后取滤液浓缩结晶即得泛影酸成品，羟甲基树脂回收再利用。进一步，本专利技术涉及一种固相负载法合成泛影酸的工艺，其具体方案如下:(1)树脂键合:以3，5-二氨基苯甲酸为原料，在氢氧化钠作用下，搅拌加热，通过酯化反应使之键合到羟甲基树脂上；(2)碘化反应:将键合产物分散于DMF中，加入缚酸剂三乙胺，滴加氯化碘，在碘化钾的催化下，生成三碘化产物；(3)酰化反应:将碘化产物分散于二氯甲烷中，加入缚酸剂三乙胺，滴加醋酐，搅拌反应，制得酰化产物；(4)树脂分离:将酰化产物分散于三氟乙酸水溶液中，加热反应完成后，过滤水洗，再将滤饼溶于乙醇，过滤后取滤液浓缩结晶即得泛影酸成品。羟甲基树脂回收再利用。再进一步，本专利技术涉及一种固相负载法合成泛影酸的工艺，其合成路线如下:【权利要求】1.一种固相负载法合成泛影酸的工艺，其特征在于，该合成方法包括以下步骤:(1)树脂键合:以3，5-二氨基苯甲酸为原料，在氢氧化钠作用下，搅拌加热，通过酯化反应使之键合到羟甲基树脂上；(2)碘化反应:将键合产物分散于DMF中，加入缚酸剂三乙胺，滴加氯化碘，在碘化钾的催化下，生成三碘化产物；(3)酰化反应:将碘化产物分散于二氯甲烷中，加入缚酸剂三乙胺，滴加醋酐，搅拌反应，制得酰化产物；(4)树脂分离:将酰化产物分散于三氟乙酸水溶液中，加热反应完成后，过滤水洗，再将滤饼溶于乙醇，过滤后取滤液浓缩结晶即得泛影酸成品。2.根据权利要求1所述固相负载法合成泛影酸的工艺，其特征在于:步骤(1)中 3，5-二氨基苯甲酸、氢氧化钠和羟甲基树脂摩尔投料比为1:2.5~2.8:3.5~4，溶剂甲苯的用量为3，5-二氨基苯甲酸的5倍量，反应温度为100°C~105°C，反应时间为4~6小时， 反应完成后，过滤，再经水洗，0.lmol/L柠檬酸洗，水洗后干燥即得键合产物。3.根据权利要求1所述固相合成法合成泛影酸的工艺，其特征在于:所使用羟甲基树脂为市售羟甲基聚苯乙烯树脂，颗粒目数为100~200目，基团负载量为3.0~5.0 mmol/ g。4.根据权利要求1所述固相负载法合成泛影酸的工艺，其特征在于:步骤(2)中，键合产物、氯化碘、碘化钾和三乙胺的摩尔投料比为1:3.0~3.2:0.05~0.1:4.0~5.0，溶剂DMF (N，N- 二甲基甲酰胺)用量为键合产物的5倍量，反应温度为0°C~10°C，氯化碘在 30min内滴加完毕，反应时间为I~2小时，反应完成后，过滤，再经水洗，0.lmol/L氯化铵洗，水洗后干燥即得碘化产物。5.根据权利要求1所述固相负载法合成泛影酸的工艺，其特征在于:步骤(3)中，三碘化物、醋酐和三乙胺的摩尔投料比为1:1.0~1.2:1.0~1.5，溶剂二氯甲烷用量为键合产物的5倍量，反应温度为0°C~10°C，醋酐在30min内滴加完毕，反应时间为4~6小时，反应完成后，过滤，再经水洗，0.lmol/L氯化铵洗，水洗后干燥即得酰化产物。6.根据权利要求1所述固相负载法合成泛影酸的工艺，其特征在于:步骤(4)中，三氟乙酸水溶液的浓度为lmol/L，用量为酰化产物的5倍量，反应温度为55°C~60°C，反应时间为2~3小时，反应完成后，过滤，水洗，再将滤饼溶于乙醇，过滤后取滤液浓缩结晶即得泛影酸成品。7.根据权利要求1所述工艺制备得到的泛影酸在造影剂上的应用。【文档编号】C07C231/12GK103497120SQ201310490441【公开日】2014年1月8日 申请日期:2013年10月19日 优先权日:2013年10月19日【专利技术者】帅放文, 王向峰, 章家伟 申请人:湖南湘易康制药有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种固相负载法合成泛影酸的工艺，其特征在于，该合成方法包括以下步骤：（1）树脂键合：以3,5?二氨基苯甲酸为原料，在氢氧化钠作用下，搅拌加热，通过酯化反应使之键合到羟甲基树脂上；（2）碘化反应：将键合产物分散于DMF中，加入缚酸剂三乙胺，滴加氯化碘，在碘化钾的催化下，生成三碘化产物；（3）酰化反应：将碘化产物分散于二氯甲烷中，加入缚酸剂三乙胺，滴加醋酐，搅拌反应，制得酰化产物；（4）树脂分离：将酰化产物分散于三氟乙酸水溶液中，加热反应完成后，过滤水洗，再将滤饼溶于乙醇，过滤后取滤液浓缩结晶即得泛影酸成品。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：帅放文，王向峰，章家伟，
申请(专利权)人：湖南湘易康制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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