一类烷基连接吡咯酮-喹啉酮型化合物，它们具有如下结构通式：它们对多种病菌有较好的抑制和杀灭作用，且部分化合物比阳性对照青霉素G，卡拉霉素和酮康唑有更高抑菌活性，可用于制备抗感染药物，本发明专利技术公开了其制法。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】一类烷基连接吡咯酮-喹啉酮型化合物，它们具有如下结构通式：它们对多种病菌有较好的抑制和杀灭作用，且部分化合物比阳性对照青霉素G，卡拉霉素和酮康唑有更高抑菌活性，可用于制备抗感染药物，本专利技术公开了其制法。【专利说明】
本专利技术涉及一类烷基连接吡咯酮-喹啉酮型化合物的制法以及它们在制备抗菌药物中的应用。技术背景耐药细菌的迅速蔓延，使细菌性感染疾病的治疗越来越难。临床研究表明细菌抗药性对几乎所有抗菌药物都构成了威胁，20世纪80年代后期至90年代，革兰氏阴性杆菌如肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌产生的超广谱β -内酰胺酶(ESBLs)和诱导性β -内酰胺酶(AmpC酶)可水解包括氧亚氨基类(头抱他啶、头抱曲松、头抱噻厢、氨曲南等)在内的大多数内酰胺类抗菌药。多数产ESBLs的菌株为多重耐药株，对氟喹诺酮类药物也具有耐药性。据相关报道氟喹诺酮类药物对肠球菌属、克雷伯氏菌属、大肠埃氏菌、肺炎链球菌等均出现了不同程度的耐药性，同时不同品种间有很高程度的交叉耐药性。靶点突变是细菌对某种药物产生耐药性的主要途径，单靶点突变的几率是10_7-10_9之间，这一发现表明，若某一药物能作用于多个靶点，那么细菌需用同时在这几个靶点发生突变，才有可能通过靶点突变的途径对这一药物产生耐药性，然而几个靶点同时突变的几率几乎为零，因此多靶点药物是对抗耐药菌有力的武器。基于这一思路，本专利技术利用骨架迁越原理与计算机辅助药物设计的方法，设计并合成出了能同时作用于酪氨酰t-RNA合成酶(TyrRS)和DNA旋转酶(II型拓扑异构酶)的烷基连接吡咯酮_喹啉酮型化合物多靶点抗菌药物，它们可以阻断细菌生命活动中最关键的两个过程——DNA的复制和蛋白质的合成，目前尚无以TyrRS和DNA旋转酶为靶点的双靶点抗菌化合物出现。实验表明，这些结构新颖的抗菌化合物不仅抗耐药菌效果突出而且安全性好。
技术实现思路
本专利技术的技术方案如下:一类烷基连接吡咯酮-喹啉酮型化合物，它们具有如下结构通式:【权利要求】1.一类烷基连接吡咯酮-喹啉酮型化合物，它们具有如下结构通式:2.无水MgSO4干燥，浓缩得产物4-(2-溴乙氧基)-3-^-2 (5功-吡咯酮(IV)； 步骤 4:将 4-(2-溴乙氧基)-3-1^-2 (5功-吡咯酮(IV)，l-R5-5-R4-6-R3-7-R2 喹啉酮，DMAP和KI 溶于DMSO 中，70°C反应48_72h，物质量之比为:IV: l-R5-5-R4-6-R3-7-R2 喹啉酮:DMAP:KI=2: (0.5-1.5): (3-5): (1-3)，反应完毕后，加水，固体析出，柱层析，洗脱剂为含0.3%醋酸的氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为15:1-10:1，得产物烷基连接吡咯酮-喹啉酮型化合物(I)； 其中所述的R1、R2> R3> R4> R5和X的定义与上述的定义相同。3.权利要求1所述的一类烷基连接吡咯酮-喹啉酮型化合物具有多靶点的抗菌作用机制。4.权利要求1所述的 一类烷基连接吡咯酮-喹啉酮型化合物在制备抗感染药物中的应用。【文档编号】C07D401/14GK103483321SQ201310403581【公开日】2014年1月1日 申请日期:2013年9月7日 优先权日:2013年9月7日【专利技术者】肖竹平, 邓瑞成, 曾琴 申请人:吉首大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类烷基连接吡咯酮?喹啉酮型化合物，它们具有如下结构通式：式I中：R2=、、或，R3=H、F、Cl、NH2、NHMe、OH或OMe，R4=H、NH2、NHMe、OH、OMe、Me或Et，X=N，CH，CF，CCl或CBr，R5=、、Me、Et或Pr，则R1=、、、、、、、、、、、、、、、、、、或；一种制备权利要求1所上述烷基连接吡咯酮?喹啉酮型化合物的方法，其特征是它包括下列步骤：步骤1：将2?R1乙酸加入到二氯甲烷和三乙胺中，室温下，0.5?1.5h后加入TBTU和甘氨酸甲酯盐酸盐反应24h，物质的量之比：2?R1乙酸:二氯甲烷:三乙胺:TBTU:甘氨酸甲酯盐酸盐=1:(4?6):(4?6):(2?4):(1?2)，反应完毕后，用乙酸乙酯萃取，分别用水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠、水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚?AcOE（石油醚与AcOEt的体积比为16:1?2:1），得到2?(2?R1乙酰氨基)乙酸甲酯化合物（II）；步骤2：在室温下将Na加入到无水CH3OH中，然后滴入2?(2?R1乙酰氨基)乙酸甲酯化合物（II），滴加完毕于室温下反应25h，物质的量之比为：II:Na=l:(2?4)，反应完毕，倒入冰水中，用乙醚萃取，水层酸化，析出沉淀，抽滤，得白色到淡黄色固体4?羟基?3?R1?2(5H)?吡咯酮（III）；步骤3：将4?羟基?3?R1?2(5H)?吡咯酮（III），1,2?二溴乙烷和三乙胺溶于无水丙酮中，回流4?l0h，物质量之比为：III:1,2?二溴乙烷:三乙胺=1:(5?8):(1?3)，反应完毕后，加水，乙酸乙酯萃取，有机层分别用饱和NaHCO3溶液与饱和食盐水洗涤。302794dest_path_image001.jpg,59266dest_path_image002.jpg,865548dest_path_image003.jpg,509019dest_path_image004.jpg,172082dest_path_image005.jpg,917315dest_path_image006.jpg,996129dest_path_image007.jpg,25265dest_path_image008.jpg,124808dest_path_image009.jpg,855873dest_path_image010.jpg,738378dest_path_image011.jpg,356441dest_path_image012.jpg,298989dest_path_image013.jpg,268082dest_path_image014.jpg,767328dest_path_image015.jpg,239898dest_path_image016.jpg,884506dest_path_image017.jpg,809736dest_path_image018.jpg,299623dest_path_image019.jpg,361120dest_path_image020.jpg,222635dest_path_image021.jpg,166320dest_path_image022.jpg,194319dest_path_image023.jpg,641481dest_path_image024.jpg,831154dest_path_image025.jpg,262135dest_path_image026.jpg,906874dest_path_image027.jpg...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：肖竹平，邓瑞成，曾琴，
申请(专利权)人：吉首大学，
类型：发明
国别省市：
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