间二芳烃-多取代嘧啶类衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及一种如通式Ⅰ所示的间二芳烃-多取代嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐、酯或前药，其制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物在制备治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及一种如通式Ⅰ所示的间二芳烃-多取代嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐、酯或前药，其制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物在制备治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染药物中的应用。【专利说明】间二芳烃-多取代嘧啶类衍生物及其制备方法与应用
本专利技术涉及一种衍生物及其制备方法与应用，具体涉及间二芳烃-多取代嘧啶类衍生物及其制备方法与应用，属于医药
。
技术介绍
由人类免疫缺陷病毒（HIV)感染引起的获得性免疫缺陷综合征（艾滋病，AIDS)，目前仍是危害人类生命健康的重大传染性疾病之一。现有抗艾滋病药物的应用及高效抗逆转录病毒疗法（HAART)的实施虽然能够有效地延缓病情的进程，但也存在易产生耐药性、服药量大和价格昂贵等问题，因此新型抗艾滋病药物的研发刻不容缓。非竞争性非核苷类逆转录酶抑制剂（Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs)因其高效、低毒的优点已成为HAART的重要组成部分。目前已经上市的该类药物有5个（nevirapine, delavirdine, efavirine, etravirine, rilpivirine)。但是由于NNRTIs 结合位点的氨基酸易发生突变，导致耐药毒株的产生及蔓延，使该类药物的临床效价迅速降低。因此，寻找能克服现有药物问题的新结构的抗艾滋病新药是目前抗艾滋病药物研究的重要方向。（参见①《抗艾滋病药物研究》，刘新泳主编，人民卫生出版社，北京，2006，12.②Zhan P, ChenX, Li D, Fang Z, De Clercq E, Liu X. Med Res Rev. 2013Jun;33Suppll:Ε1_Ε72·)DAPY类化合物（Diarylprimidines, 二芳基嘧唳）是一类新型、高效抗耐药的HIV-1NNRTL· 其中依曲韦林(etravirine, TMC125, 2008)和 rilpivirine (TMC278, 2011)作为新一代非核苷类逆转录酶抑制剂已在临床得到广泛的应用。它们对野生型和多种耐药病毒株(如K103N, Y181C, K103N/Y181C等)均具有相当强的抑制活性(nM)。特别是2011年FDA批准上市的rilpivirine的抗野生型HIV-I活性和抗耐药株活性均比etravirine有所提高，而且具有长效的优点。因此，以DAPY类化合物为模板，进行广泛的结构修饰，对发现高效广谱抗耐药、生物利用度好且具有自主知识产权的新型抗HIV药物具有重要意义。
技术实现思路
`根据现有技术的不足，本专利技术提供了一种间二芳烃-多取代嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐、酯或前药。本专利技术还提供上述化合物的制备方法以及活性筛选结果和应用。一、间二芳烃-多取代嘧啶类衍生物：本专利技术的间二芳烃-多取代嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐、酯或前药，结构通式I如下：【权利要求】1.具有通式（I)的间二芳烃-多取代嘧啶类衍生物或药学上可接受的盐、酯或前药： 2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于具有以下通式I丨的结构： 3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于为下列结构的化合物之一： 4.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于以二卤素取代的嘧啶环为起始原料，与取代芳基胺即Ar1-NH2缩合得到中间体（IV )，再经过亲核取代反应得到间二芳烃-多取代嘧啶类衍生物（I ); 合成路线如下： 5.如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于以5-硝基-2，4-二氯嘧啶(II )为起始原料，与对氰基苯胺（III)在三乙胺的碱性条件下缩合得到中间体（IV);然后，与不同取代的苯酚（V)经过亲核取代反应得到目标产物（I a)，再依次经过还原氢化反应、酰化反应得到目标产物（I b、I C、I d); 合成路线如下： 6.一种抗HIV药物组合物，包含权利要求1-3任一项所述化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。7.权利要求1-3任一项所述化合物在制备抗HIV的药物中的应用。【文档编号】C07D239/47GK103483272SQ201310456775【公开日】2014年1月1日 申请日期:2013年9月29日 优先权日:2013年9月29日 【专利技术者】刘新泳, 李潇, 展鹏 申请人:山东大学本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有通式(Ⅰ)的间二芳烃?多取代嘧啶类衍生物或药学上可接受的盐、酯或前药：其中，R1，R2各自独立地为?H、卤素、?NO2、?NH2、?NHR、?N(R)2、?NHCOCH3、?NHCOCF3、?CN、?OH、C1?6烷基、C1?6烷氧基、?CF3、?COOH、?SO3H、?CONH2、?CONHR’或?COOR’，或者，R1和R2可以一起形成?OCH2O?；R3和R4各自独立地为卤素、C1?6烷基、C1?6烷氧基、?CF3、?NH2、?OH、?COOH、?SO3H或?COOR’；R5为?CN、?HC=CH?CN、卤素、C1?6烷基、C1?6烷氧基、?NH2、?OH、?NO2、?CF3、?CH=CH2、?C≡CH、?C≡CR’、?CH=CHR’、?CH=CHCOR’、CHO、含1?3个选自N、O、S的杂原子的五元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、α，β不饱和的氰、烯、炔、醛基或酮基取代；R6为?CN、?CH=CH2、?C≡CH、C1?6烷基、C1?6烷氧基、?CF3、卤素、?NH2、?OH、?COOH、?SO3H、?C≡CR’或?CH=CHR’；X为?NH?、?O?、?S?、?CH2?、CHOH?、?CHOR?、?NR?或?NCOR?;其中R为C1?4烃基；R’为H或C1?6烃基。FDA0000390031360000011.jpg...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘新泳，李潇，展鹏，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：