本发明专利技术提供了一种具有环丙烷结构R-脯氨酸的吗啉衍生物的合成方法，其步骤包括：第一步，以(R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯进行Simmons-Smith环丙烷反应；第二步，将第一步获得的对映异构体进行分别进行酯水解反应；第三步，将第二步获得的反应产物分别进行酰胺缩合反应；第四步，将第三步获得的反应产物分别进行脱氨基保护反应；第五步，将第四步获得的反应产物分别进行还原反应；获得具有环丙烷结构R-脯氨酸的吗啉衍生物。该方法工艺合理、操作简单、成本低廉，不需要进一步进行手性制备和拆分得到光学纯度的对映体产物，是理想的合成具有环丙烷结构R-脯氨酸的吗啉衍生物的方法。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术提供了一种具有环丙烷结构R-脯氨酸的吗啉衍生物的合成方法，其步骤包括：第一步，以(R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯进行Simmons-Smith环丙烷反应；第二步，将第一步获得的对映异构体进行分别进行酯水解反应；第三步，将第二步获得的反应产物分别进行酰胺缩合反应；第四步，将第三步获得的反应产物分别进行脱氨基保护反应；第五步，将第四步获得的反应产物分别进行还原反应；获得具有环丙烷结构R-脯氨酸的吗啉衍生物。该方法工艺合理、操作简单、成本低廉，不需要进一步进行手性制备和拆分得到光学纯度的对映体产物，是理想的合成具有环丙烷结构R-脯氨酸的吗啉衍生物的方法。【专利说明】具有环丙烷结构R-脯氨酸的吗啉衍生物及其制备方法
本专利技术涉及化合物制备
，尤其涉及一种新型的具有环丙烷结构的R-脯氨酸的吗啉衍生物及其制备方法。
技术介绍
有机小分子化合物催化的不对称反应在过去的十多年中得到迅猛的发展，已成为公认的和有机金属催化、酶催化具有同等地位的第三类有潜力的不对称合成方法。然而，已有的有机小分子化合物大都是利用价廉易得的天然产物为手性源，其结构类型有限。在不改变其催化活性的前提下，对其结构的修饰和实现结构多样性方面又存在一定的局限性，因而造成了催化反应类型较少及催化反应的普适性有限等问题。Barbas III等人以硝基丙烯芳基为亲电试剂与醛的不对称Michael加成反应，对脯氨酸衍生物进行催化性能筛选(Org.Lett.，2001，3，3737-3740)。结果表明:S_脯氨酸的吗啉衍生物具有较好的催化活性和对映选择性，但由于立体位阻小，非对映选择性较差。【权利要求】1.一种具有环丙烷结构的R-脯氨酸的吗啉衍生物手性有机小分子化合物，其特征在于: 所述有机小分子化合物结构式如化学式I所示: 2.权利要求1所述的具有环丙烷结构的R-脯氨酸的吗啉衍生物的制备方法，其特征在于，包括: 第一步，以(R) -1_N-叔丁氧擬基-2, 3- 二氧~2~吡略甲酸乙酷进 Simmons-Smith环丙烷反应，获得对映异构体； 第二步，将第一步获得的对映异构体进行分别进行酯水解反应； 第三步，将第二步获得的反应产物分别进行酰胺缩合反应； 第四步，将第三步获得的反应产物分别进行脱氨基保护反应； 第五步，将第四步获得的反应产物分别进行还原反应；获得具有环丙烷结构R-脯氨酸的吗啉衍生物。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述第一步具体为将(R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯与二乙基锌(ZnEt2)和氯碘甲烷(CH2ClI)混合反应，获得对映异构体(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环己烷-3-甲酸乙酯，获得的对应异构体混合物采用乙二胺四乙酸的水溶液和胺类水溶液处理，提高两者的的对映选择性，对映异构体(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环己烷-3-甲酸乙酯和(IR，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环己烷-3-甲酸乙酯的摩尔比>25:1，随后采用体积比乙酸乙酯/正庚烷=1/20的混合淋洗液进行色谱层析柱分离，分别得到产物(1S，3R，5S) -N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环己烷-3-甲酸乙酯和(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环己烷-3-甲酸乙酯。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于:所述第一步中，(R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯与二乙基锌(ZnEt2)和氯碘甲烷(CH2ClI)按照摩尔比1:0.5~2:1~2混合，更进一步优选1/0.5/1或1/1/1或1/1/2或1/2/2，维持在反应温度-20°C~-15°C的条件下，反应22~24h。5.如权利要求2至4所述的制备方法，其特征在于:所述第二步具体为将第一步获得的(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环己烷-3-甲酸乙酯和(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环己烷-3-甲酸乙酯各自与氢氧化锂(LiOH)混合反应，进行碱性条件下的水解反应，分别获得(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环己烷-3-甲酸和(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环己烷-3-甲酸。6.如权利要求2至5所述的制备方法，其特征在于:所述第三步具体为将第二步获得的产物(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环己烷_3_甲酸和(1R，3R，5R) -N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环己烷-3-甲酸各自与吗啉、1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸(EDCI)U-羟基苯并三唑(HOBT)和三乙胺(Et3N)混合进行酰胺化反应，分别获得(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环己烷-3-甲酰胺吗啉和(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环己烷_3_甲酰胺吗啉。7.如权利要求2至6所述的制备方法，其特征在于:所述(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环己烷-3-甲酸和(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环己烷-3-甲酸与吗啉、1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、三乙胺(Et3N)的摩尔反应比为1:1.5~2.0:1.5~2.0:1.5~2.0:1.5~2.0，反应条件为保持温度为15~25°C反应14~16h。8.如权利要求2至7所述的制备方法，其特征在于:所述第四步具体为将第三步获得的产物(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环己烷_3_甲酰胺吗啉和(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环己烷-3-甲酰胺吗啉各自与三氟乙酸混合，进行酸性条件下的酰胺水解反应，随后保持温度5°C反应2~4h，分别获得(1S，3R，5S) -2-氮杂双环己烷-3-甲酰胺吗啉和(lR，3R，5R)-2-氮杂双环己烷_3_甲酰胺吗啉。9.如权利要求2至8所述的制备方法，其特征在于:所述第五步具体为将第四步获得的产物(lS，3R，5S)-2-氮杂双环己烷-3-甲酰胺吗啉和(IR，3R，5R)-2-氮杂双环己烷-3-甲酰胺吗 啉各自与四氢锂铝(LiAlH4)混合，进行碱性条件下的还原反应，获得(lS，3R，5S)-2-氮杂双环己烷-3-甲基吗啉和(IR，3R，5R)-2-氮杂双环己烧-3_甲基吗琳。10.采用权利要求2至9所述的制备方法制备的具有环丙烷结构的R-脯氨酸的吗啉衍生物作为催化剂的应用。【文档编号】B01J31/02GK103467360SQ201310411944【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年9月9日 优先权日:2013年9月9日 【专利技术者】谢景力, 余焓, 张俊勇 申请人:嘉兴学院本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有环丙烷结构的R?脯氨酸的吗啉衍生物手性有机小分子化合物，其特征在于：所述有机小分子化合物结构式如化学式I所示：化学式I中，标*碳的手性构型可以是R或者S中的一种；C?1和C?5的手性必须同时为R或者S中的一种。FSA0000095049840000011.tif
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：谢景力，余焓，张俊勇，
申请(专利权)人：嘉兴学院，
类型：发明
国别省市：
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