潮热抑制剂制造技术

本发明专利技术的课题是提供潮热抑制剂和用于改善潮热的药剂的筛选方法，所述潮热抑制剂包含爱帕琳肽或爱帕琳肽受体的激动剂，爱帕琳肽受体的激动剂选自：寒莓、嫁菜、野木瓜、中南悬钩子、马兰、可食柯、杨梅、蒲桃和枹栎的植物体或其提取物、以及藏红花提取物、松树提取物、金鸡纳树提取物和聚合草提取物、黄芩提取物、迷迭香提取物、杏仁粒、龙胆提取物、百里香提取物、薄荷末、大枣提取物、啤酒花提取物、猕猴桃提取物、果香菊提取物、苹果提取物、山楂提取物和姜黄提取物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术的课题是提供潮热抑制剂和用于改善潮热的药剂的筛选方法，所述潮热抑制剂包含爱帕琳肽或爱帕琳肽受体的激动剂，爱帕琳肽受体的激动剂选自：寒莓、嫁菜、野木瓜、中南悬钩子、马兰、可食柯、杨梅、蒲桃和枹栎的植物体或其提取物、以及藏红花提取物、松树提取物、金鸡纳树提取物和聚合草提取物、黄芩提取物、迷迭香提取物、杏仁粒、龙胆提取物、百里香提取物、薄荷末、大枣提取物、啤酒花提取物、猕猴桃提取物、果香菊提取物、苹果提取物、山楂提取物和姜黄提取物。【专利说明】潮热抑制剂
本专利技术涉及由更年期障碍产生的潮热的抑制剂以及潮热的改善方法。
技术介绍
作为更年期障碍之一的潮热(体表温度的局部性上升、和与此相伴的头晕、发热、潮红、多汗)为绝经期/绝经后综合征的一般性症状。雌性激素(雌激素等)的降低可以认为是以潮热为代表的更年期障碍的原因，在年轻的女性中有时也由于过度的压力、饮食等而激素平衡崩溃，呈现与更年期障碍同样的症状。作为这些更年期障碍和与更年期障碍同样的症状的治疗方法，有时进行雌性激素的补充。然而已知雌性激素的补充疗法会产生乳癌、子宫内膜癌等患癌风险上升这样的副作用，长期的雌性激素补充疗法不优选。迄今为止，用于代替雌性激素补充疗法的潮热的预防或治疗，特定了成为对具有血管扩张特性的CGRP的拮抗剂(日本特开2008 - 525510号公报)、与潮热相关的促性腺激素释放激素的拮抗剂(日本特表2002 - 512976号公报、日本特开2008 — 195728号公报)的化合物。爱帕琳肽(Apel in)是在1998年，作为对作为长期为孤儿受体的7次跨膜型的G蛋白质偶联型受体的APJ的结合因子而从牛的胃的细胞提取液中离析出的分子。爱帕琳肽的cDNA编码77个氨基酸，但由其前体形成长型(42-77个氨基酸)和短型(65-77个氨基酸)。已知任何爱帕琳肽都可以诱导APJ的活化。迄今为止，报告了在心血管系统、中枢神经系统中APJ的表达，暗不了其在心脏中控制心肌收缩作用、在神经系统中控制加压素的表达等与体液的调节机制相关。此外，APJ也作为艾滋病毒的受体而与感染相关，因此是作为从各种观点考虑的药物研发的目标而突然备受关注的受体。一般认为APJ的表达，在血管系统中，在血管内皮细胞、壁细胞中表达，在使用了爪蟾的基因敲除的实验中，显示出爱帕琳肽/APJ系统在血管生成时发挥必须的作用，此外在小鼠、人中本受体的表达也在内皮细胞中得到确认，因此预料到在哺乳类中也与血管形成相关(实验医学Vol.26，N0.9(2008), pp.1380-1383)。此外，近年来，报告了通过爱帕琳肽的敲除小鼠的解析、试管内的血管系统解析，血管内皮细胞由于Angl而受到刺激时所分泌的爱帕琳肽可控制血管直径(Kidoya et al, (2008) Spatial and temporal role of the apelin/APJsystem in the caliber size regulation of blood vessels during angiogenesis.EMBOJ27:522-534)。然而，迄今为止，对于爱帕琳肽与潮热的抑制、改善相关，还完全不清楚。
技术实现思路
专利技术所要解决的课题关于作为更年期障碍之一的潮热的抑制或改善，迄今为止在临床上可以充分地令人满意的药品还没有报告。因此，本专利技术的课题是提供潮热抑制剂和用于改善潮热的方法。另外，在本专利技术中，所谓抑制剂，包括治疗剂、预防剂和改善剂，改善方法包括治疗方法、预防方法和抑制方法。用于解决课题的方法本专利技术人等为了研究爱帕琳肽与由更年期障碍引起的体表温度的局部性上升、和与此相伴的发热之间的关系，在实施了卵巢摘除的、导入了使爱帕琳肽在表皮高表达的基因的小鼠(更年期爱帕琳肽高表达小鼠)和野生型小鼠(更年期野生型小鼠)中，对施与血管扩张剂后的尾部温度进行了比较。向更年期野生型小鼠施与血管扩张剂后的尾部温度的变化的测定中，作为更年期障碍的潮热的模型而被确立(Kai M, Yamauchi A, TominagaK，Koga A,Kai H，Kataoka Y: Soybean isoflavones eliminate nifedipine inducedflushing of tail skin in ovariectomized mice, J Pharmacol Sci2004，95:476-478)。在该实验中，本专利技术人等确认了，对于更年期野生型小鼠，上升的皮肤温度长时间持续，另一方面，对于更年期爱帕琳肽高表达小鼠，与更年期野生型小鼠相比，在早的时期尾部温度减少至正常值。该结果显示爱帕琳肽有助于潮热的抑制或改善。本专利技术人等基于上述认识，提供筛选潮热抑制剂的方法。该方法的特征在于，选定增强皮肤细胞中的内源性爱帕琳肽的表达的药剂、或活化爱帕琳肽受体的药剂作为潮热抑制剂。内源性爱帕琳肽的表达的增强可以通过例如直接测定皮肤细胞中的爱帕琳肽的量来确定，此外，爱帕琳肽受体的活化可以通过测定皮肤细胞中的钙离子浓度、cAMP浓度等来确定。由此确定的活化爱帕琳肽受体的药剂，即爱帕琳肽受体的激动剂优选为具有爱帕琳肽样的作用的物质。由此，本专利技术人等开发了利用爱帕琳肽/APJ信号系统的筛选，并对各种物质进行了筛选，结果获得了以下令人震惊的认识:作为爱帕琳肽样药剂，即具有与爱帕琳肽同样的功能的药剂，寒莓、嫁菜、野木瓜、中南悬钩子、马兰、可食柯、杨梅、蒲桃和抱栎的植物体或其提取物、以及藏红花提取物、松树提取物、金鸡纳树提取物和聚合草提取物、黄芩提取物、迷迭香提取物、杏仁粒、龙胆提取物、百里香提取物、薄荷末、大枣提取物、啤酒花提取物、猕猴桃提取物、果香菊提取物、苹果提取物、山楂提取物和姜黄提取物活化APJ，具有与爱帕琳肽同样的功能。因此，这 些物质与爱帕琳肽同样地对于潮热的抑制、改善、治疗和/或预防是有用的。 本申请包含以下专利技术:(I) 一种潮热抑制剂，其包含爱帕琳肽、或爱帕琳肽受体的激动剂。(2)根据(I)的潮热抑制剂，上述爱帕琳肽为以下的蛋白质:(a)包含序列号I所示的氨基酸序列的蛋白质，或者(b)包含在序列号I的氨基酸序列中缺失、置换或添加了一个或数个氨基酸的氨基酸序列，并且具有爱帕琳肽活性的蛋白质。(3)根据⑴所述的潮热抑制剂，上述爱帕琳肽受体的激动剂选自:寒莓、嫁菜、野木瓜、中南悬钩子、马兰、可食柯、杨梅、蒲桃和抱栎的植物体或其提取物、以及藏红花提取物、松树提取物、金鸡纳树提取物和聚合草提取物、黄芩提取物、迷迭香提取物、杏仁粒、龙胆提取物、百里香提取物、薄荷末、大枣提取物、啤酒花提取物、猕猴桃提取物、果香菊提取物、苹果提取物、山楂提取物和姜黄提取物。(4)潮热的治疗、改善或预防方法，其包括将爱帕琳肽、或爱帕琳肽受体的激动剂施与需要改善潮热的对象。(5)根据(4)所述的潮热的治疗、改善、或预防方法，上述爱帕琳肽为以下的蛋白质:(a)包含序列号I所示的氨基酸序列的蛋白质，或者(b)包含在序列号I的氨基酸序列中缺失、置换或添加了一个或数个氨基酸的氨基酸序列，并且具有爱帕琳肽活性的蛋白质。(6)根据(4)所述的潮热的治疗、改善或预防方法，上述爱帕琳肽受体的激动剂选自:寒莓、嫁菜、野木瓜、中南本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：泽根美加，加治屋健太朗，高木雅哉，
申请(专利权)人：株式会社资生堂，
类型：
国别省市：