本发明专利技术公开了一种4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的制备方法，其包括如下步骤：a)以N-乙氧草酰-α-氨基丙酸乙酯为原料，在三氯氧磷、三乙胺的环合体系中添加催化量的4-二甲氨基吡啶，进行环合反应；b)将步骤a)得到的反应混合物降温至室温，然后滴加至去离子水中以淬灭反应；c)进行分离处理，得到4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯。本发明专利技术不仅具有工艺操作简单、反应条件温和、反应时间短、经济环保等优点，而且所得产品纯度和摩尔收率均高于现有技术水平，符合工业化生产需求。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了，其包括如下步骤：a)以N-乙氧草酰-α-氨基丙酸乙酯为原料，在三氯氧磷、三乙胺的环合体系中添加催化量的4-二甲氨基吡啶，进行环合反应；b)将步骤a)得到的反应混合物降温至室温，然后滴加至去离子水中以淬灭反应；c)进行分离处理，得到4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯。本专利技术不仅具有工艺操作简单、反应条件温和、反应时间短、经济环保等优点，而且所得产品纯度和摩尔收率均高于现有技术水平，符合工业化生产需求。【专利说明】—种4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的制备方法
本专利技术涉及维生素B6环合中间体一4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的一种制备方法，属于有机化学
。
技术介绍
5-烷氧基-取代噁唑酸酯类化合物在有机化学和药物合成中是重要的中间体。许多含噁唑环母体结构的化合物中都有涉及，因此其应用范围广，发展前景光明。例如4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯是合成和工业化生产维生素B6的重要中间体，具有特别重要的作用。关于4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的合成方法，现有技术中大多以N-烷氧草酰-α-氨基丙酸烷基酯为原料，经脱水剂脱水环合。目前研究较多的方法如下:中国专利CN86101512公开了一种用N-乙氧草酰丙氨酸乙酯在三氯氧磷/三乙胺/甲苯环合体系中进行脱水反应来制备4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的生产方法，其摩尔收率为90%，反应时间长达10小时，且所用溶剂甲苯造成环境污染，影响操作人员身体健康。中国专利CN10·2060801公开了 N-乙氧草酰丙氨酸乙酯在三光气/三乙胺/ 二氯甲烷环合体系中进行脱水反应的生产方法，其摩尔收率为81%，反应时间也长达9小时，采用三光气虽能减少磷盐的产生和排放，但总收率偏低，原料反应不完全。中国专利CN102321043公开了一种N-乙氧草酰丙氨酸乙酯在三氯氧磷/三乙胺/ 二甲基甲酰胺环合体系中进行脱水反应的制备方法，反应时间也需8小时，没有报道环合反应的收率，专利技术人在重复此工艺时发现该法原料转化率低，副反应较多，存在原料和产物很难分离，造成原料的浪费和产物纯度不高。
技术实现思路
针对现有技术存在的上述问题，本专利技术的目的是提供一种具有反应时间短、反应选择性高、产品纯度高、反应收率高于现有水平及经济环保等优点的4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的制备方法，以满足工业化生产需求。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下:，包括如下步骤:a)以N-乙氧草酰-α -氨基丙酸乙酯为原料，在三氯氧磷、三乙胺的环合体系中添加催化量的4- 二甲氨基吡啶，进行环合反应；b)将步骤a)得到的反应混合物降温至室温，然后滴加至去离子水中以淬灭反应；c)进行分离处理，得到4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯。作为一种优选方案，步骤a)中所述的N-乙氧草酰-α -氨基丙酸乙酯与三乙胺、三氯氧磷及4-二甲氨基吡啶的摩尔比依次为1: (4?6): (I?2):(0.05?I)。作为一种优选方案，步骤b)中所述的去离子水的温度为O?10°C。作为一种优选方案，步骤b)将反应混合物滴加至去离子水的过程中，控制反应体系内的温度为25?35°C。，包括如下具体步骤:a)以N-乙氧草酰-α -氨基丙酸乙酯为原料，在三氯氧磷、三乙胺的环合体系中添加催化量的4- 二甲氨基吡啶，在60?90°C进行环合反应；b)将步骤a)得到的反应混合物降温至室温，然后滴加至O?10°C的去离子水中以淬灭反应；c)在30?40°C下搅拌分层，并用三乙胺对分离的水层进行萃取；d)合并有机层，减压回收三乙胺，即得4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯。与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于:I)工艺操作简单，反应条件温和，适合工业化生产 ；2)反应中添加催化量的DMAP后，可使环合反应时间相比原有技术缩短50%，提高了反应选择性和原料转化率，可使粗品(GC纯度在97.3%左右)摩尔收率达到100%以上，经进一步精馏后，GC纯度可高于98.0%，摩尔收率仍达到93.0%，均高于现有技术水平；3)直接使用三乙胺作为反应溶剂和萃取剂，避免了对环境的污染和对员工的身体伤害。【具体实施方式】下面结合实施例和对比例对本专利技术技术方案做进一步详细、完整地说明。气相分析的条件为:选用HP-5气相柱，气化温度为280°C，分流比为50:1，载气流速为2mL/min，柱温起始为50°C，以10°C /min升至270°C，保持5min，检测器温度为280°C，样品用丙酮稀释。实施例一在搭好冷凝回流装置、配有机械搅拌和氮气保护的500mL干燥洁净的四口反应瓶内，加入N-乙氧草酰-α -氨基丙酸乙酯(54.31g，0.25moL,含量98.0%)、三乙胺(209mL，1.5moL)、4-二甲氨基吡啶(1.53g，0.0125moL)，用氮气置换3次后，通过滴液漏斗缓慢滴加三氯氧磷(41.40g，0.27moL)，滴加时间控制在I小时左右；滴加完毕，升温至85°C进行反应，通过气相跟踪反应，当检测到原料N-乙氧草酰-α -氨基丙酸乙酯剩余0.5%以下时(约反应4小时)，结束反应；将上述反应物转移至滴液漏斗中，缓慢滴加到10°C的85mL去离子水中以淬灭反应，控制滴加过程中反应体系内的温度35 °C ,待反应液滴加完毕,维持在35°C搅拌30分钟后进行分层，分出下层水相，有机相继续用10°C的85mL去离子水进行洗涤分层；利用50mL三乙胺依次萃取上述分出的两个水相；合并三乙胺相，在20°C /3kPa下减压回收三乙胺，共收集到三乙胺156mL ;回收三乙胺结束，剩余产物的量为50g，GC纯度在97.3% ;为了进一步提纯产物，在65?70°C /IOPa下进行油泵高真空减压精馏，收集到精品46.77g，摩尔收率在94%，产品的GC纯度达到98.5%。实施例二在搭好冷凝回流装置、配有机械搅拌和氮气保护的250mL干燥洁净的四口反应瓶内，加入N-乙氧草酸-α -氣基丙酸乙酷(21.72g,0.1moL,含量98.0%)、二乙胺(84mL,0.6moL)、4-二甲氨基吡啶(0.92g，0.0075moL)，用氮气置换3次后，通过滴液漏斗缓慢滴加三氯氧磷(30.67g，0.2moL)，滴加时间控制在I小时左右；滴加完毕，升温至75°C进行反应，通过气相跟踪反应，当检测到原料N-乙氧草酰-α -氨基丙酸乙酯剩余0.5%以下时(约反应3.5小时)，结束反应；将上述反应物转移至滴液漏斗中，缓慢滴加到5°C的50mL去离子水中以淬灭反应，控制滴加过程中反应体系内的温度30°C,待反应液滴加完毕,维持在30°C搅拌30分钟后进行分层，分出下层水相，有机相继续用5°C的40mL去离子水进行洗涤分层；利用25mL三乙胺依次萃取上述分出的两个水相；合并三乙胺相，在20°C /3kPa下减压回收三乙胺，共收集到三乙胺59mL ;回收三乙胺结束，剩余产物的量为20g，GC纯度在97.5% ;为了进一步提纯产物，在65?70°C /IOPa下进行油泵高真空减压精馏，收集到精品18.61g，摩尔收率在93.5%，产品的GC纯度达到98.5%。实施例三在搭好冷凝回流装置、配有机械搅拌和氮气保护的IOOmL干燥洁净的四口反应瓶内，加入N-乙氧草酰-α -氨基丙酸乙酯(10.86本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种4?甲基?5?乙氧基噁唑酸乙酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：a)以N?乙氧草酰?α?氨基丙酸乙酯为原料，在三氯氧磷、三乙胺的环合体系中添加催化量的4?二甲氨基吡啶，进行环合反应；b)将步骤a)得到的反应混合物降温至室温，然后滴加至去离子水中以淬灭反应；c)进行分离处理，得到4?甲基?5?乙氧基噁唑酸乙酯。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘德铭，鲁向阳，王志军，
申请(专利权)人：大丰海嘉诺药业有限公司，上海海嘉诺医药发展股份有限公司，上海创诺医药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：
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