本发明专利技术涉及一种波普瑞韦中间体(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，属于药物合成技术领域。它解决了现有技术中合成该波普瑞韦中间体的成本高、反应繁琐、收率低等问题。本发明专利技术包括如下步骤：以6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐为原始原料，氨基保护后以4,4’-二氟二苯甲酮为手性诱导剂，在拔氢试剂的作用下，与1,2,3,4-四氢-1-萘胺在30～35℃的条件下反应3～4小时，最后脱去氨基保护基，加酸成盐直接得到最终产品。本发明专利技术的合成方法成本较低，反应条件简单，反应步骤少，时间短，最终产物波普瑞韦中间体的纯度和收率较高。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及一种波普瑞韦中间体(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，属于药物合成
。它解决了现有技术中合成该波普瑞韦中间体的成本高、反应繁琐、收率低等问题。本专利技术包括如下步骤：以6,6-二甲基-3-氮杂双环己烷盐酸盐为原始原料，氨基保护后以4,4’-二氟二苯甲酮为手性诱导剂，在拔氢试剂的作用下，与1,2,3,4-四氢-1-萘胺在30～35℃的条件下反应3～4小时，最后脱去氨基保护基，加酸成盐直接得到最终产品。本专利技术的合成方法成本较低，反应条件简单，反应步骤少，时间短，最终产物波普瑞韦中间体的纯度和收率较高。【专利说明】
本专利技术涉及一种，具体涉及一种波普瑞韦中间体(IR，2S, 5S)-6，6-二甲基-3-氮杂双环己烷_2_羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，属于药物中间体合成
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技术介绍
丙型肝炎蛋白酶抑制剂波普瑞韦(Boc印revir)，其中文名称:(IR, 2S, 5S)-N- (4-氛基-1-环丁基-3，4- 二氧代丁烧 -2- 基)-3_-6，6-二甲基-3-氮杂双环己烷-2-甲酰胺；英文化学名称:(IR, 2S, 5S)-N- (4-amino-l-cyc1buty 1-3, 4-dioxobutan-2-yl) -3- -6, 6-dimethyl-3-azabicylohexane-2-carboxamide ;分子式:C27H45N505 ;分子量:519.68 ；CAS 登记号:394730-60_0。其结构式如下:【权利要求】1.一种(11?，25，55)-6，6-二甲基-3-氮杂双环己烷_2_羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，该方法包括以下步骤: 51、将式(I)化合物溶于溶剂中，降温至O?10°C，加入缚酸剂溶液，再滴加溶于溶剂的氨基保护剂，在10?25°C的条件下反应2?4小时至反应完全，分离提纯后得式(II)化合物； 52、将4，4’- 二氟二苯甲酮和步骤SI制得的式(II)化合物溶于溶剂中，加入拔氢试齐U、干冰和酸溶液，并用缓冲溶液调pH至2.5?4.0，然后加入1，2，3，4-四氢-1-萘胺，在30?35°C的条件下搅拌反应3?4小时，得式(III)化合物； 53、将步骤S2制得的式(III)化合物溶于溶剂和水中，降温至O?10°C，滴加酸，搅拌后分离提纯，然后加入醇类溶剂，降温至O?-1o°c时滴加氯化氢甲醇溶液，然后在室温下反应4?8小时至反应完全，分离提纯后得波普瑞韦中间体(IV)； 其中式(I )、式(II)、式(III)化合物和波普瑞韦中间体(IV)的结构式如下: 2.根据权利要求1所述的(lR，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮杂双环己烷_2_羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S1、S2、S3中所述的溶剂为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种。3.根据权利要求1或2所述的(lR，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮杂双环己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤SI中所述的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种，其中所述的式(I )化合物与缚酸剂的摩尔比为1:(0.1 ?I)。4.根据权利要求1或2所述的(lR，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮杂双环己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤SI中所述的氨基保护剂对式(II )化合物的保护基团为烷氧羰基类氨基保护基、酰基类氨基保护基、烷基类氨基保护基中的一种。5.根据权利要求1所述的(lR，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮杂双环己烷_2_羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的步骤S2具体包括如下步骤:将4，4’ - 二氟二苯甲酮和步骤SI制得的式(II)化合物溶于溶剂中，降温至-85?-70°C，加入拔氢试剂，保温反应2?4小时后加入干冰,然后升温至-20?_15°C,滴加酸溶液,用缓冲溶液调pH至2.5?4.0，静置分液得有机相即为式(II ) a与式(II) b化合物；在30?40°C的条件下浓缩有机相后，滴加1，2，3，4-四氢-1-萘胺，在30?35°C的条件下搅拌反应3?4小时，反应结束后过滤，将滤饼溶于有机溶剂，经升温、降温、分离提纯后得式(III)化合物，其中式(II)a与式(II) b化合物的结构式如下: 6.根据权利要求1或5所述的(lR，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮杂双环己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述的式(II)化合物与4，4’-二氟二苯甲酮的摩尔比为1: (I-3)，所述的式(II)化合物与1，2，3，4-四氢-1-萘胺的摩尔比为 1: (0.8 -1.2)。7.根据权利要求1或5所述的(lR，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮杂双环己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述的拔氢试剂为仲丁基锂、正丁基锂、钠氢、叔丁醇甲中的一种，其中所述的式(II)化合物与拔氢试剂的摩尔比为1:(12 -15)。8.根据权利要求1或5所述的(lR，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮杂双环己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸中的一种，所述缓冲溶剂为硫酸氢钠、酒食酸、柠檬酸、乙酸中的一种，调节pH至3.0-3.5，所述的有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种。9.根据权利要求1所述的(lR，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮杂双环己烷_2_羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的步骤S3具体包括如下步骤:室温下，将步骤S2制得的式(III)化合物溶于溶剂和水，降温至O-10°C，滴加酸，搅拌0.5-2小时后静置分层水相经萃取、洗涤、干燥、过了浓缩得式(IIDa化合物；将式(IIDa化合物溶于醇类溶剂，待降温至O--10°c时滴加氯化氢甲醇溶液,在室温下反应4-8小时至反应完全,将甲醇在30-40°C的条件下真空浓缩，再经浓缩、搅拌、过滤、洗涤、干燥得波普瑞韦中间体(IV)；其中式(III) a化合物的结构式如下: 10.根据权利要求1或9所述的(11?，25，55)-6，6-二甲基-3-氮杂双环己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S3中所述的酸为盐酸、氯化亚砜、硫酸中的一种，所述的醇类溶剂为甲醇溶剂。【文档编号】C07D209/52GK103435532SQ201310389677【公开日】2013年12月11日 申请日期:2013年9月2日 优先权日:2013年9月2日 【专利技术者】肖坤福, 江锋, 王伸勇, 王晓俊, 胡隽恺 申请人:苏州永健生物医药有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种(1R,2S,5S)?6,6?二甲基?3?氮杂双环[3.1.0]己烷?2?羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，该方法包括以下步骤：S1、将式（Ⅰ）化合物溶于溶剂中，降温至0～10℃，加入缚酸剂溶液，再滴加溶于溶剂的氨基保护剂，在10～25℃的条件下反应2～4小时至反应完全，分离提纯后得式（Ⅱ）化合物；S2、将4,4’?二氟二苯甲酮和步骤S1制得的式（Ⅱ）化合物溶于溶剂中，加入拔氢试剂、干冰和酸溶液，并用缓冲溶液调pH至2.5～4.0，然后加入1,2,3,4?四氢?1?萘胺，在30～35℃的条件下搅拌反应3～4小时，得式（Ⅲ）化合物；S3、将步骤S2制得的式（Ⅲ）化合物溶于溶剂和水中，降温至0～10℃，滴加酸，搅拌后分离提纯，然后加入醇类溶剂，降温至0～?10℃时滴加氯化氢甲醇溶液，然后在室温下反应4～8小时至反应完全，分离提纯后得波普瑞韦中间体（Ⅳ）；其中式（Ⅰ）、式（Ⅱ）、式（Ⅲ）化合物和波普瑞韦中间体（Ⅳ）的结构式如下：其中R为氨基保护基。FDA0000375669990000011.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：肖坤福，江锋，王伸勇，王晓俊，胡隽恺，
申请(专利权)人：苏州永健生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
0来自[河北省石家庄市联通ADSL] 2015年01月14日 16:36波普艺术(PopArt)最早起源于1950年代的英国，之后因为以AndyWarhol为代表的一批明星级艺术家的影响力而在美国得到巨大发展。让波普出现在了时装、AC-DC、香烟、胶纸、摇滚唱片等任何东西上。将身边的物品，如漫画、电影海报、明星、高跟鞋、任何消费品图像通过解构、拼贴、重复的手法进行艺术创作，都可成为波普艺术的创作主题。另外有足球运动员埃迪·波普。