一种非甾体抗炎药托美汀的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种非甾体抗炎药托美汀的制备方法，其步骤为：N-甲基吡咯（II）与草酰氯单乙酯在溶剂甲苯和缚酸剂三乙胺存在下反应，得（1-甲基-1H-吡咯-2-基）-氧代-乙酸钠（III）；经水合肼还原，盐酸酸化成为N-甲基吡咯-2-乙酸（IV）；与氯甲酸甲酯低温缩合生成3-（1-甲基-1H-吡咯-2-基）-2-氧代-丙酸甲酯（V）；与对甲基苯甲酰氯缩合生成[1-甲基-5-（4-甲基-苯甲酰基）-1H-吡咯-2-基]-乙酸甲酯（VI）；与氢氧化钠溶液反应，得托美汀产品（I）。本发明专利技术用普通而安全的原料替换了稀有贵重而危险的原料，避免了严重的污染问题和生产操作环境问题，同时明显降低生产成本，适用于规模化工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了，其步骤为：N-甲基吡咯（II）与草酰氯单乙酯在溶剂甲苯和缚酸剂三乙胺存在下反应，得（1-甲基-1H-吡咯-2-基）-氧代-乙酸钠（III）；经水合肼还原，盐酸酸化成为N-甲基吡咯-2-乙酸（IV）；与氯甲酸甲酯低温缩合生成3-（1-甲基-1H-吡咯-2-基）-2-氧代-丙酸甲酯（V）；与对甲基苯甲酰氯缩合生成-乙酸甲酯（VI）；与氢氧化钠溶液反应，得托美汀产品（I）。本专利技术用普通而安全的原料替换了稀有贵重而危险的原料，避免了严重的污染问题和生产操作环境问题，同时明显降低生产成本，适用于规模化工业化生产。【专利说明】一种非留体抗炎药托美汀的制备方法
本专利技术属于有机合成领域，涉及一种非留体抗炎药物的制备方法，特别是。
技术介绍
托美汀为吡咯醋酸的衍生物，是一新类型的消炎镇痛药。其作用与阿司匹林等其他非留体抗炎药相似，但副作用较轻，较易为病人所耐受。动物实验证明其抗关节炎作用比阿司匹林强，而比吲哚美辛和保泰松弱。其镇痛作用与布洛芬相当，比阿司匹林强而比吲哚美辛弱。解热作用亦较强，口服后吸收快且安全。已有的托美汀合成路线，根据文献报道，有以下几种:日本专利(kokai8202270):以二氯乙烷为溶剂，将1-甲基_2_乙氧甲酰甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯为起始原料，与三氯化铝、对甲基苯甲酰氯一起回流，最后经氢氧化钠、酸化处理后得到托美汀，原料不易得到，且总收率较低，仅10%。德国专利(Ger.Pat2339140):该方法使用1-甲基-1H-吡咯_2_乙酸为原料，以光气作酰化剂，反应时毒性大，不利于工业化生产。西班牙专利(Span.Pat456334):以5_氯-1H-甲基-吡咯_2_甲醇为原料，与剧毒品硫酸二甲酯反应，原料成本高，不易获得，该工艺路线还使用氰化钾为原料，毒性大，也不适宜工业生产。 现有公开的文献中工艺路线对工业生产来说均不能令人满意。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有工艺技术的不足，提供一种简单、安全、收率高、污染低的托美汀的制备方法。为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案为:一种非留体抗炎药托美汀的制备方法:N-甲基吡咯为原料，经以下五步反应合成得成品:【权利要求】1.，以N-甲基吡咯为起始原料，经过以下五步反应合成得到成品: 2.根据权利要求1所述的一种非留体抗炎药托美汀的制备方法，其特征在于:步骤I)中，所述的N-甲基吡咯、草酰氯单乙酯与三乙胺的摩尔比为1:1.2?1.25:1.3?1.35，反应温度为20?40°C。3.根据权利要求1或2所述的一种非留体抗炎药托美汀的制备方法，其特征在于:步骤I)中，所述的氢氧化钠水溶液质量浓度为10-20%，反应温度为60-80°C。4.根据权利要求1所述的一种非留体抗炎药托美汀的制备方法，其特征在于:步骤2)中，所述的水合肼与N-甲基吡咯的摩尔比为1.3?1.5:1，反应温度为75?105°C，反应时间为8?10小时；酸化温度为30?40°C，酸化终点pH=3?3.5。5.根据权利要求1所述的一种非留体抗炎药托美汀的制备方法，其特征在于:步骤3)中，所述的氯甲酸甲酯与N-甲基吡咯的摩尔比为1.1?1.3:1，反应温度为-5?10°C，反应时间为3?4小时。6.根据权利要求1所述的一种非留体抗炎药托美汀的制备方法，其特征在于:步骤4)中，所述的3- (1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代-丙酸甲酯(V)与对甲基苯甲酰氯的摩尔比为1:4?6，反应温度为120±2°C，反应时间为18±1小时。7.根据权利要求1所述的一种非留体抗炎药托美汀的制备方法，其特征在于:步骤5)中，所述的-乙酸甲酯(VI)与氢氧化钠的摩尔比为1:1.25?1.60，反应温度为60?90°C，反应时间为4±0.5小时，酸化到pH= 1.5 ?2.0。`【文档编号】C07D207/337GK103435527SQ201310394805【公开日】2013年12月11日 申请日期:2013年9月3日 优先权日:2013年9月3日 【专利技术者】王强 申请人:张家港市信谊化工有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种非甾体抗炎药托美汀的制备方法，以N?甲基吡咯为起始原料，经过以下五步反应合成得到成品：其步骤为：1）N?甲基吡咯（II）与草酰氯单乙酯在溶剂甲苯和缚酸剂三乙胺存在下反应，再以氢氧化钠水溶液破坏酯基得（1?甲基?1H?吡咯?2?基）?氧代?乙酸钠（III）；2）（1?甲基?1H?吡咯?2?基）?氧代?乙酸钠（III）经水合肼还原，盐酸酸化成为N?甲基吡咯?2?乙酸（IV）；3）N?甲基吡咯?2?乙酸（IV）的乙酸乙酯溶液与氯甲酸甲酯低温缩合生成3?（1?甲基?1H?吡咯?2?基）?2?氧代?丙酸甲酯（V）；4）3?（1?甲基?1H?吡咯?2?基）?2?氧代?丙酸甲酯（V）与对甲基苯甲酰氯缩合生成[1?甲基?5?（4?甲基?苯甲酰基）?1H?吡咯?2?基]?乙酸甲酯（VI）；5）[1?甲基?5?（4?甲基?苯甲酰基）?1H?吡咯?2?基]?乙酸甲酯（VI）与氢 氧化钠溶液反应，经活性炭脱色，酸化，过滤，洗涤，干燥得托美汀产品（I）。FDA0000376624020000011.jpg

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王强，
申请(专利权)人：张家港市信谊化工有限公司，
类型：发明
国别省市：