一种制备磷酸西他列汀无水晶型I的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备磷酸西他列汀无水晶型I的方法。所述方法包括：将磷酸西他列汀固体悬浮液于析晶温度搅拌析晶，然后将析出的晶体分离、洗涤、干燥，得到磷酸西他列汀无水晶型I；其中，所述磷酸西他列汀固体悬浮液的溶剂选自丙酮或者乙腈中；或者所述磷酸西他列汀固体悬浮液的溶剂选自C1-4链烷醇与水的混合物、乙二醇与水的混合物、丙酮与水的混合物或者乙腈与水的混合物中。本发明专利技术的方法可以制备得到单一晶型的磷酸西他列汀无水晶型I，有利于产品质量的控制和质量标准的建立，结晶工艺简便，反应条件温和，无需高温长时间反应，产物收率高。

【技术实现步骤摘要】
一种制备磷酸西他列汀无水晶型I的方法
本专利技术涉及药物化学结晶
，具体而言，涉及一种制备单一晶型磷酸西他列汀无水晶型I的方法。
技术介绍
磷酸西他列汀是临床首个获批用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，可预防并治疗2型糖尿病、高血糖、胰岛素抵抗、肥胖和高血压以及某些并发症。磷酸西他列汀由默克公司开发研制，于2006年在墨西哥及美国上市，2007年获得欧盟批准用于治疗2型糖尿病。目前磷酸西他列汀片已成为美国口服糖尿病药物的第二大药物。二肽基肽酶-4（DPP-4）是治疗2型糖尿病的新靶点，它能迅速灭活肠促胰岛素胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）等多种激素。而DDP-4抑制剂则延长和提高内源性GLP-1和GIP的活性，由此触发胰腺提高胰岛素生产并使肝脏停止葡萄糖生产，最终达到降低血糖浓度的临床效果。磷酸西他列汀的作用特点是在刺激胰岛素分泌的同时，能减轻饥饿感，而且不会使体重增加，也不会发生低血糖和水肿现象，适合血糖控制不好且经常发生低血糖的糖尿病患者使用。磷酸西他列汀的化学名称是(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁基)-2-胺磷酸盐，具有如下所示的化学结构式：磷酸西他列汀的晶型筛选和晶型工艺研究对其药物开发具有重要意义。文献WO2005003135A1公开了磷酸西他列汀一水合物的晶型，但水合物晶型的应用易造成样品水分增加，稳定性下降。文献WO2006033848A1公开了无定型的磷酸西他列汀。无定型晶型的制备工艺通常不易控制，晶型的稳定性和流动性较差，不适于制剂应用。文献CN1845674A公开了磷酸西他列汀的无水晶型I和III，认为无水晶型在制备药物组合物中具有优点，可以简化加工和处理，尤其是显示出改良的理化性质，例如可溶性、压力稳定性和溶解速度，非常适于各种药物剂型的制造。实施例1公开了将西他列汀游离碱和磷酸溶液的混合物溶于乙醇和水的混合溶剂中，加热至75~78℃，68℃保持4~8小时，该老化期间形成乙醇溶剂化物，再冷却过夜，过滤，干燥，得到无水晶型I和III的混合物。实施例2公开了异戊醇-水体系则需要在75~80℃干燥湿样得到无水晶型I和III的混晶。CN1845674A虽然给出了磷酸西他列汀无水晶型I的特征X射线衍射图谱、特征DSC曲线图和热重分析（TG）曲线图，但是并未给出无水晶型I的制备实施例。实施例1和2得到的均是无水晶型I和III的混晶。混晶的质量标准难以建立，由此混晶的应用也使得制剂的质量控制困难。另外，CN1845674A中的结晶温度高至接近溶剂沸点温度，干燥温度高，耗能耗时，工艺操作较复杂，不利于工业化生产。因此，本领域需要开发一种改进工艺、简化操作、适于制剂应用、获得单一晶型的磷酸西他列汀无水晶型I的制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的就是为了克服现有技术的不足，提供一种低温结晶、工艺合理、提高收率、降低成本、获得单一晶型的磷酸西他列汀无水晶型I的制备方法。本专利技术人经过深入研究，通过以下技术方案来实现本专利技术的目的。本专利技术提供的制备磷酸西他列汀无水晶型I的方法，其包括：将磷酸西他列汀固体悬浮液于析晶温度搅拌析晶，然后将析出的晶体分离、洗涤、干燥，得到磷酸西他列汀无水晶型I；其中，所述磷酸西他列汀固体悬浮液的溶剂选自丙酮或者乙腈中；或者所述磷酸西他列汀固体悬浮液的溶剂选自C1-4链烷醇与水的混合物、乙二醇与水的混合物、丙酮与水的混合物或者乙腈与水的混合物中。所述析晶温度为-10℃~50℃；优选为4℃~35℃；更优选为室温（~25℃）。本专利技术的析晶过程为：用于结晶的磷酸西他列汀在所述溶剂中晶型不稳定，会向更稳定的其它晶型转变，例如转变为无水晶型I。相对于不稳定的晶型而言，更稳定的晶型能量较低且溶解度较小，因此不稳定的晶型会不断溶解进入溶液，然后溶质以更稳定的晶型析出，这个过程会一直持续直至晶型全部转变。优选地，所述磷酸西他列汀固体悬浮液的溶剂选自丙酮或者乙腈。优选地，所述C1-4链烷醇与水的混合物中，C1-4链烷醇与水的体积比为0.5∶1~40∶1；所述乙二醇与水的混合物中，乙二醇与水的体积比为5∶1~100∶1，优选为5∶1~20∶1；所述丙酮与水的混合物中，丙酮与水的体积比≥20∶1，优选为≥40∶1；所述乙腈与水的混合物中，乙腈与水的体积比≥200∶1，优选为≥400∶1。所述C1-4链烷醇为C1-4直链或支链的一元醇，其包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇。优选地，所述C1-4链烷醇为乙醇或异丙醇。当所述C1-4链烷醇为乙醇时，乙醇与水的体积比优选为1∶1~10∶1，更优选为3∶1~10∶1。当所述C1-4链烷醇为异丙醇时，异丙醇与水的体积比优选为16∶1~40∶1，更优选为20∶1~35∶1。所述磷酸西他列汀固体悬浮液指的是其中含有磷酸西他列汀固体（晶体）的固-液混合物体系（因此溶液为饱和溶液）。所述磷酸西他列汀固体的粒径没有特别地限制。所述磷酸西他列汀固体悬浮液中，磷酸西他列汀与溶剂的比例为5mg~500mg∶1mL；优选比例为50mg~200mg∶1mL。在本专利技术的一个实施方式中，所述磷酸西他列汀固体悬浮液可以是在-10℃~50℃、优选为4℃~35℃、更优选为室温将磷酸西他列汀分散在上述溶剂中直接得到。例如，在上述温度，取磷酸西他列汀加入适量溶剂形成固体悬浮溶液。所述磷酸西他列汀固体悬浮液中的磷酸西他列汀可以源自磷酸西他列汀的无定形物、无水晶型、水合物、溶剂化物及其任意组合中。优选地，源自磷酸西他列汀的无定形物、无水晶型、水合物及其任意组合中。在具体实施方式中，所述磷酸西他列汀固体悬浮液中的磷酸西他列汀可以源自无定形磷酸西他列汀或磷酸西他列汀无水晶型IV或磷酸西他列汀一水合物。所述磷酸西他列汀的无定形物、无水晶型、水合物、溶剂化物可以是根据现有技术中的任何方法制备得到的。在本专利技术的另一个实施方式中，所述磷酸西他列汀固体悬浮液可以在-10℃~50℃、优选为4℃~35℃、更优选为室温由磷酸或磷酸溶液与西他列汀游离碱溶液反应得到；优选地，在上述温度下由磷酸或磷酸溶液滴加至西他列汀游离碱溶液中直接反应得到。其中，所述磷酸西他列汀固体悬浮液的溶剂选自C1-4链烷醇与水的混合物、乙二醇与水的混合物、丙酮与水的混合物或乙腈与水的混合物中。例如，在上述温度，将磷酸滴加至西他列汀游离碱溶液中直接反应得到含有磷酸西他列汀固体（晶体）的悬浮液。所述西他列汀游离碱可以是根据现有技术中的任何方法制备得到的。所述磷酸为市售的磷酸水溶液，其中磷酸的含量一般为83~98wt%。所述磷酸溶液为所述磷酸进一步添加溶剂后形成的溶液。所述溶剂选自C1-4链烷醇、乙二醇、丙酮、乙腈和水中。所述西他列汀游离碱溶液为西他列汀游离碱溶解在溶剂中形成的溶液，所述溶剂选自C1-4链烷醇、乙二醇、丙酮、乙腈和水中。由于所述磷酸或磷酸溶液中含有水，因此优选地，所述西他列汀游离碱溶液的溶剂选自C1-4链烷醇、乙二醇、丙酮和乙腈中。在实际中，由磷酸或磷酸溶液与西他列汀游离碱溶液反应得到的磷酸西他列汀固体悬浮液可以不经处理而直接用于后续的析晶步骤，因此本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备磷酸西他列汀无水晶型I的方法，所述方法包括：将磷酸西他列汀固体悬浮液于析晶温度搅拌析晶，然后将析出的晶体分离、洗涤、干燥，得到磷酸西他列汀无水晶型I；其中，所述磷酸西他列汀固体悬浮液的溶剂选自丙酮或者乙腈中；或者所述磷酸西他列汀固体悬浮液的溶剂选自C1?4链烷醇与水的混合物、乙二醇与水的混合物、丙酮与水的混合物或者乙腈与水的混合物中。

【技术特征摘要】
1.一种制备磷酸西他列汀无水晶型I的方法，所述方法包括：将磷酸西他列汀固体悬浮液于析晶温度搅拌析晶，然后将析出的晶体分离、洗涤、干燥，得到磷酸西他列汀无水晶型I；其中，所述析晶温度为-10℃～50℃，所述磷酸西他列汀固体悬浮液的溶剂选自丙酮或者乙腈中；或者所述磷酸西他列汀固体悬浮液的溶剂选自C1-4链烷醇与水的混合物、乙二醇与水的混合物、丙酮与水的混合物或者乙腈与水的混合物中；所述磷酸西他列汀固体悬浮液是在-10℃～50℃将磷酸西他列汀分散在所述溶剂中直接得到，其中所述磷酸西他列汀固体悬浮液中的磷酸西他列汀源自磷酸西他列汀的无定形物、无水晶型、水合物及其任意组合中，所述磷酸西他列汀固体悬浮液中，磷酸西他列汀与溶剂的比例为5mg～500mg:1mL；或者所述磷酸西他列汀固体悬浮液是在-10℃～50℃由磷酸或磷酸溶液与西他列汀游离碱溶液反应得到，其中所述磷酸或磷酸溶液中的纯磷酸与西他列汀游离碱的摩尔比为1～3:1。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述析晶温度为4℃～35℃。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述析晶温度为室温。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述C1-4链烷醇与水的混合物中，C1-4链烷醇与水的体积比为0.5:1～40:1；所述乙二醇与水的混合物中，乙二醇与水的体积比为5:1～100:1；所述丙酮与水的混合物中，丙酮与水的体积比≥20:1；所述乙腈与水的混合物中，乙腈与水的体积比≥200:1。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述C1-4链烷醇为乙醇或异丙醇；当所述C1-4链烷醇为乙醇时，乙醇与水的体积比为1:1～10:1；当所述C1-4链烷醇为异丙醇时，异丙醇与水的体积比为16:1～40:1。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，当所述C1-4链烷醇为乙醇时，乙醇与水的体积比为3:1～10:1；当所述C1-4链烷醇为异丙醇时，异丙醇与水的体积比为20:1～35:1；所述乙二醇与水的混合物中，乙二醇与水的体积比为5:1～20:1；所述丙酮与水的混合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：李永新，盛晓霞，张群辉，黄光东，
申请(专利权)人：浙江海翔药业股份有限公司，浙江普健制药有限公司，
类型：发明
国别省市：