治疗帕金森病的阿片样激动剂与阿片样拮抗剂的组合制造技术

本发明专利技术提供了包含阿片样激动剂和阿片样拮抗剂的药物剂型，其用于治疗帕金森病。本发明专利技术还涉及阿片样激动和阿片样拮抗剂在这样的剂型中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗帕金森病的阿片样激动剂与阿片样拮抗剂的组合
本专利技术涉及包含阿片样激动剂(opioidagonist)和阿片样拮抗剂(opioidantagonist)的药物剂型，其用于治疗帕金森病和/或其至少一种症状。本专利技术还涉及与阿片样拮抗剂组合的阿片样激动剂在用于治疗帕金森病和/或其至少一种症状的药物剂型中的用途。
技术介绍
帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)是神经退行性疾病，其特征尤其在于运动功能减退(hypokinesia)、僵直和震颤。作为PD症状的运动功能减退包括身体运动减慢(运动迟缓)，和极端情况下的身体运动丧失(运动不能)。所述症状是基底神经节对运动皮层之刺激降低的结果，这通常由脑(具体为黑质(substantianigra))多巴胺能神经元中产生之多巴胺的作用所引起。PD既是慢性的也是进行性的。目前，PD的治疗是基于通过使用多巴胺能剂(dopaminergic)(特别是多巴胺激动剂或多巴胺前体L-多巴(L-Dopa)(也称为“左旋多巴”))或多巴胺能剂的组合来抵消多巴胺能缺乏。特别地，用于PD之多巴胺能剂的常见组合是左旋多巴与苄丝肼(berserazide)或左旋多巴与卡比多巴(carbidopa)。但是，用多巴胺能剂(特别是L-多巴或多巴胺激动剂)长期治疗PD患者导致运动障碍(dyskinesia)。运动障碍是导致存在非随意运动(involuntarymovement)的运动障碍，所述非随意运动与身体的四肢(extremities)和/或口面(orofacial)部和/或轴向(axial)部的抽搐(tic)或舞蹈病(chorea)类似。在经L-多巴治疗的PD患者中观察到的运动障碍称为L-多巴诱导的运动障碍(Levodopa-induceddyskinesia，LID)，并且这发生在多于一半的用L-多巴治疗5至10年后的PD患者中，并且所影响患者的百分比随时间而升高(参见综述例如EncarnacionandHauser(2008)“Levodopa-induceddyskinesiasinParkinson’sdisease：etiology，impactonqualitylife，andtreatments.”；EurNeurol；60(2)：57-66)。迄今为止，没有得到LID的有效治疗。使用吗啡的报道表明仅在非常低的剂量下降低运动障碍，而在较高剂量下提高运动不能(参见Berg等；“Reductionofdyskinesiaandinductionofakinesiainducedbymorphineintwoparkinsonianpatientswithseveresciatica.”；JNeuralTransm1999；106(7-8)：725-8)。使用纳曲酮的报道表明长期施用纳曲酮甚至提高了运动障碍(参见Samadi等；“Naltrexoneintheshort-termdecreasesantiparkinsonianresponsetoL-Dopaandinthelong-termincreasesdyskinesiasinparkinsonianmonkeys.”；Neuropharmacology2005；49(2)：165-73)。此外，PD患者常常患有非运动症状(non-motorsymptom)，特别是疼痛。除LID之外可经历疼痛或者LID甚至可诱导疼痛。Beiske等2009年的研究(BeiskeAG等；“PaininParkinson’sDisease：Prevalenceandcharacteristics”；Pain2009Jan；141(1-2)：173-7)显示出83％的PD患者经历以下类型的疼痛：肌骨骼性疼痛、张力障碍性疼痛、神经根神经性(radicular-neuropathic)疼痛和中枢神经性疼痛。疼痛可与运动波动(motorfluctuation)和间歇期有关和/或独立于PD患者的波动而发生。但是，这样的患者群体似乎很少治疗疼痛。在上述Beiske等的研究中，报道仅有34％的患者使用镇痛药物。除作为非运动症状的疼痛之外，其他的非运动症状也被认为是负面影响PD患者生活质量的主要因素。Barone等的研究(BaroneP等；“ThePRIAMOstudy：AmulticenterassessmentofnonmotorsymptomsandtheirimpactonqualitylifeinParkinson′sdisease”；MovDisord.2009Aug15；24(11)：1641-9)显示出98.6％的PD患者中普遍存在非运动症状。所述非运动症状尤其是疼痛、胃肠系统紊乱(特别是导致便秘的胃肠道系统紊乱)、泌尿生殖系统紊乱以及睡眠和/或精神问题。另一些量表(scale)例如NMSQuest(非运动症状问卷)也可靠地证明了非运动症状(例如疼痛、情绪和便秘)及其对PD患者生活质量的影响(Chaudhuri等；MovDisord.2010Apr30；25(6)：697-701)。特别地，便秘如今被认为是PD患者中经常发生的主要非运动症状(参见例如Abbott，andPetrovitch；“FrequencyofbowelmovementsandthefutureriskofParkinson’sdisease.”；Neurology57(3)；456-62)。便秘甚至作为临床诊断为PD之前多年的症状而讨论(参见JostW(2010)，“GastrointestinaldysfunetioninParkinson’sdisease.”；JNeurolSci289(1-2)：69-73和Savica等；”MedicalrecordsdocumentationofconstipationprecedingParkinson’sdisease：acase-controlstudy.”；Neurology73(21)；1752-8)。清楚地，因为阿片样物质诱导便秘的作用，所以便秘的发生使得使用阿片样物质治疗其他非运动症状(例如疼痛)变得复杂。因此，本领域中非常需要治疗PD以及与PD相关的运动和非运动症状(例如特别是疼痛)，并且同时降低另一些非运动症状(例如与PD相关的便秘和/或流涎(salivadrooling))。如果患者用L-多巴进行长期治疗，则还需要降低LID同时优选还降低另一些非运动症状(例如疼痛、便秘和/或流涎)的药物。此外，虽然许多患者响应于多巴胺能治疗，但是所述治疗随时间可导致不期望的副作用，因此需要产生较少副作用的其他疗法和/或可代替所述多巴胺能治疗的疗法。专利技术目的和概述因此，本专利技术的一个目的是提供包含阿片样激动剂和阿片样拮抗剂的药物剂型，其用于治疗帕金森病和/或其至少一种症状。本专利技术的另一个目的涉及与阿片样拮抗剂组合的阿片样激动剂在用于治疗帕金森病和/或其至少一种症状的药物剂型中的用途。通过独立权利要求的主题得到这些和另一些目的，其通过以下的描述将变得显而易见。从属权利要求涉及本专利技术的一些优选实施方案。在一个尤其优选的实施方案中，本专利技术涉及包含阿片样激动剂和阿片样拮抗剂的延长释放药物剂型，其用于治疗本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.12.28 EP 10197210.71.羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐用于制备口服药物剂型的用途，所述口服药物剂型用于治疗作为帕金森病之症状的运动障碍，其中所述运动障碍由多巴胺能剂诱导。2.羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐用于制备口服药物剂型的用途，所述口服药物剂型用于治疗患有运动障碍的帕金森病患者，其中所述运动障碍由多巴胺能剂诱导。3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述运动障碍由L-多巴诱导(LID)。4.根据前述权利要求任一项所述的用途，其中所述剂型包含相当于1mg至160mg量范围之羟考酮HCl的羟考酮或其可药用盐和相当于0.5mg至80mg量范围之纳洛酮HCl的纳洛酮或其可药用盐。5.根据前述权利要求任一项所述的用途...

【专利技术属性】
技术研发人员：米夏埃尔·霍普，克劳迪娅·特伦克韦尔德，
申请(专利权)人：欧洲凯尔特公司，
类型：
国别省市：