非线性聚乙二醇-聚酯共聚物、非线性聚乙二醇-聚酯共聚物胶束及载药胶束的制备方法技术

本发明专利技术提供一种非线性聚乙二醇-聚酯共聚物，如式（I）或式（II）所示。本发明专利技术提供一种载药胶束的制备方法为：将小分子药物和有机溶剂的混合物滴加到非线性聚乙二醇-聚酯共聚物中，得到混合溶液；将所述混合溶液进行第一次搅拌的同时滴加超纯水，继续第二次搅拌后，透析除去有机溶剂并冻干得到载药胶束。本发明专利技术还提供一种非线性聚乙二醇-聚酯共聚物胶束的制备方法为：将非线性聚乙二醇-聚酯共聚物溶解于有机溶剂中，进行第一次搅拌的同时滴加超纯水，继续第二次搅拌后，透析除去有机溶剂并冻干得到纳米胶束。该方法制备的胶束，操作简单，条件温和，所述胶束内核可包裹水溶性差的小分子药物，所得的载药胶束结构稳定，粒径小，且易于保存。

【技术实现步骤摘要】
非线性聚乙二醇-聚酯共聚物、非线性聚乙二醇-聚酯共聚物胶束及载药胶束的制备方法
本专利技术涉及高分子领域，特别涉及非线性聚乙二醇-聚酯共聚物、非线性聚乙二醇-聚酯共聚物胶束及载药胶束的制备方法。
技术介绍
生物可吸收性聚酯嵌段共聚物在研究药物控释体系领域己经得到了广泛的应用和认可，并以多种形式被人们制成了药物载体，如常用的水凝胶、微球、纳米胶束等。由于在胶束形成过程中，聚酯嵌段共聚物小分子醇链段有亲水性会形成胶束外核，而疏水性的可生物降解聚酯链则会聚集成内核，整个滴加过程中该聚酯嵌段共聚物进行了自组装作用。这种胶束的优势是内核可以包裹水溶性差的药物，并大大提高药物的包封率与溶解性，同时这种胶束的形成稳定、易保存。胶束是由两亲性嵌段共聚物在水溶液中通过自组装作用形成的，Bader等人在1984年首先采用胶束制备了药物载体，之后其在药物控释体系领域的应用引起了人们越来越大的兴趣。Li等人利用金属锌作为催化剂，用单羟基或双羟基PEG引发L型或D型丙交酷开环聚合得到了PLLA-PEG和PDLA-PEG嵌段共聚物。他们采用机械流变仪对同时含有PLLA-PEG和PDLA-PEG两种嵌段共聚物的水溶液的溶胶-凝胶转变进行了研究，结果证实该凝胶行为是由PLLA和PDLA链段之间的立体复合作用产生的。Kang等人曾经报道了由PLLA-PEG和PDLA-PEG共聚物制备而成的立体复合型胶束。目前，胶束的制备方法除自组装法，还包括有：透析法、化学结合法及静电作用法等，但是这些方法都存在缺点。自组装法制备的纳米胶束，材料层与层之间仅仅依靠范德华力、氢键或静电力等非共价键连接，因此纳米胶束的力学稳定性差，效率低。化学结合法需要合适的官能团才能进行反应，对于高分子材料与小分子药物的选择较为严格。透析法和静电作用法，不适用于大范围生产。因此，载药胶束的制备方法也受到一定的限制。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题在于提供了一种非线性聚乙二醇-聚酯共聚物，具有生物降解性、生物相容性好，分子量可控；由上述非线性聚乙二醇-聚酯共聚物构成的胶束及载药胶束的制备方法，操作简单，易于产业化。本专利技术提供了一种非线性聚乙二醇-聚酯共聚物，如式（I）或式（II）所示，其中，-R-为或m为聚合度，5≤m≤400；n为聚合度，5≤n≤500。优选的，所述非线性聚乙二醇-聚酯共聚物的制备方法为：将丙交酯或己内酯与非线性聚乙二醇在辛酸亚锡的催化下进行反应，得到非线性聚乙二醇-聚酯共聚物；所述非线性聚乙二醇如式（III）或式（IV）所示；其中，m为聚合度，5≤m≤400。本专利技术提供了一种载药胶束的制备方法，包括以下步骤：（A）将小分子药物和有机溶剂的混合物滴加到非线性聚乙二醇-聚酯共聚物中，得到混合溶液；（B）将所述混合溶液进行第一次搅拌的同时滴加超纯水，继续第二次搅拌后，透析除去有机溶剂并冻干，得到载药胶束;所述非线性聚乙二醇-聚酯共聚物如式（I）或式（II）所示,其中，-R-为或m为聚合度，5≤m≤400；n为聚合度，5≤n≤500。优选的，所述步骤（A）中，所述小分子药物为甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶、环磷酰胺、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、喜树碱类或紫杉类。优选的，所述步骤（A）中，所述小分子药物在有机溶剂中的浓度为0.1～10mg/mL。优选的，所述步骤（A）中，所述小分子药物与非线性聚乙二醇-聚酯段共聚物的质量比为0.01～1。本专利技术提供了一种非线性聚乙二醇-聚酯共聚物胶束的制备方法，包括以下步骤：将非线性聚乙二醇-聚酯共聚物溶解于有机溶剂中，进行第一次搅拌的同时滴加超纯水，继续第二次搅拌后，透析除去有机溶剂并冻干，得到非线性聚乙二醇-聚酯共聚物胶束;所述非线性聚乙二醇-聚酯共聚物如式（I）或式（II）所示,其中，-R-为或m为聚合度，5≤m≤400；n为聚合度，5≤n≤500。优选的，所述第一次搅拌的速度为100～2000rpm。优选的，所述滴加超纯水的速度为0.05～5mL/min。优选的，所述超纯水的用量与有机溶剂用量的体积比为0.01～20。优选的，所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。与现有技术相比，本专利技术的非线性聚乙二醇-聚酯共聚物具有良好的生物降解性、生物相容性，分子量可控。本专利技术还采用纳米沉降法制备了非线性聚乙二醇-聚酯共聚物胶束及载药胶束，即将非线性聚乙二醇-聚酯段共聚物溶解于有机溶剂中，进行搅拌的同时滴加超纯水，继续搅拌后，透析除去有机溶剂并冻干，得到胶束；或者将小分子药物和有机溶剂的混合物滴加到非线性聚乙二醇-聚酯共聚物中，搅拌，得到混合溶液，将所述混合溶液进行搅拌的同时滴加超纯水，继续搅拌后，透析除去有机溶剂并冻干，得到载药胶束。该方法制备胶束，操作简单，条件温和，生成的纳米胶束粒子能够呈现很好的单分散状态，而且该方法制备的胶束内核可以包裹水溶性差的小分子药物，所得的载药胶束结构稳定，粒径小，且易于保存。附图说明图1为实施例44得到的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物在氯仿中的核磁共振图谱；图2为实施例45得到的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物在氯仿中的核磁共振图谱；图3为实施例46得到的非线性聚乙二醇-聚（D-丙交酯）共聚物在氯仿中的核磁共振图谱；图4为实施例94制备的纳米胶束在3个星期内的粒径分布图；图5为实施例101制备的纳米胶束在3个星期内的粒径分布图；图6为实施例108制备的纳米胶束在3个星期内的粒径分布图；图7为实施例126～130制备的载药胶束的粒径分布图；图8为实施例131～135制备的载药胶束的粒径分布图；图9为实施例136～140制备的载药胶束的粒径分布图。具体实施方式为了进一步理解本专利技术，下面结合实施例对本专利技术优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本专利技术的特征和优点，而不是对本专利技术权利要求的限制。本专利技术实施例公开了一种非线性聚乙二醇-聚酯共聚物，如式（I）或式（II）所示，其中，-R-为或m为聚合度，5≤m≤400，优选的10≤m≤300；n为聚合度，5≤n≤500，优选的10≤n≤300。所述非线性聚乙二醇-聚酯共聚物优选由丙交酯或己内酯与分子量为1000～50000的非线性聚乙二醇聚合得到；所述丙交酯为D-丙交酯或L-丙交酯。所述非线性聚乙二醇-聚酯共聚物的制备方法优选为：将丙交酯或己内酯与非线性聚乙二醇在辛酸亚锡的催化下进行反应，得到式（I）或式（II）所示的非线性聚乙二醇-聚酯共聚物；所述非线性聚乙二醇如式（III）或式（IV）所示；其中，m为聚合度，5≤m≤400，优选的10≤m≤300。所述非线性聚乙二醇-聚酯共聚物的制备方法更优选为：无水无氧条件下，将丙交酯或己内酯，以及如式（III）或式（IV）所示的非线性聚乙二醇，加入安瓶中，共沸除水后加入一定量甲苯，甲苯体积（mL）用量为酯类单体重量（g）的10倍，用注射器注入0.1mol/L辛酸亚锡的甲苯溶液，辛酸亚锡的体积用量和酯类单体的摩尔比为1/1000，放入120℃油浴中反应24h。反应完毕后，用大量乙醚沉降，乙醚与甲苯的用量比为10/1，布氏漏斗过滤，所得产物再用氯仿溶解，再用乙醚沉降，布氏漏斗过滤所得产物在真空氛围中干燥24h，既得非线性聚乙二醇-聚酯段共聚本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种非线性聚乙二醇?聚酯共聚物，如式（I）或式（II）所示，其中，?R?为或m为聚合度，5≤m≤400；n为聚合度，5≤n≤500。FDA00003576904100011.jpg,FDA00003576904100012.jpg,FDA00003576904100013.jpg,FDA00003576904100014.jpg

【技术特征摘要】
1.一种载药胶束的制备方法，包括以下步骤：(A)将小分子药物和有机溶剂的混合物滴加到非线性聚乙二醇-聚酯共聚物中，得到混合溶液；(B)将所述混合溶液进行第一次搅拌的同时滴加超纯水，继续第二次搅拌后，透析除去有机溶剂并冻干，得到载药胶束；所述非线性聚乙二醇-聚酯共聚物如式(I)或式(II)所示,其中，-R-为m为聚合度，5≤m≤400；n为聚合度，5≤n≤500；所述非线性聚乙二醇-聚酯共聚物包括不同构型链段的非线性聚乙二醇-聚酯共聚物。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，所述小分子药物为甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶、环磷酰胺、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、喜树碱类或紫杉类。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，所述小分子药物在有机溶剂中的浓度为0.1～10mg/mL。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，所述小分子药物与非线性聚乙二醇-聚酯段共聚物的质量比为0.01～1。5.一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁建勋，刘东红，庄秀丽，陈学思，
申请(专利权)人：中国科学院长春应用化学研究所，
类型：发明
国别省市：