新的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物、其药学上可接受的盐、其制备方法及包含其作为活性成分的对Raf激酶具有抑制活性的药物组合物技术

本发明专利技术提供一种新的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物、其药学上可接受的盐、其制备方法及包含其作为活性成分的对Raf激酶具有抑制活性的药物组合物。本发明专利技术的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物有效地调节B-Raf激酶的活性，因此可用于预防或治疗由Raf激酶的过度活化引起的癌症，尤其是各种黑色素瘤、结肠直肠癌、前列腺癌、甲状腺癌、卵巢癌等。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物、其药学上可接受的盐、其制备方法及包含其作为活性成分的对Raf激酶具有抑制活性的药物组合物
本专利技术涉及一种新的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物、其药学上可接受的盐、其制备方法及包含其作为活性成分的对Raf激酶具有抑制活性的药物组合物。
技术介绍
癌症，作为人们会感染的最常见的疾病之一，已成为主要的死亡原因。近几十年来，许多研究小组已经投入了大量的研究基金来发展有效的癌症治疗。然而，只有少数的抗癌治疗被证明是有效的，但很少有针对大多数癌症的有效治疗。至今，通常用于化疗的大多数化合物都具有产生副作用和耐受性的风险。副作用之一是目前使用的抗癌治疗不能选择性地和从健康细胞中排除性地作用于癌细胞，从而造成对正常细胞的毒性。作为开发一种副作用较少但疗效价值较高的抗癌药物或治疗的一种替代方法，需要有一种抗癌药物或治疗，其可作用于代谢途径或通路的成分，即在癌细胞中表达但在健康细胞中不表达或几乎不表达的靶标。蛋白激酶是一种催化特定的蛋白质残基例如酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基的羟基基团的磷酸化的酶。磷酸化可活化蛋白质的功能，蛋白激酶在调节多种细胞过程中起着关键作用，所述细胞过程包括特定的代谢、细胞增殖、细胞分化、细胞迁移或细胞存活。在涉及蛋白激酶的活性的各种细胞作用中，特殊的通路被认为是用于治疗与癌症相关的疾病和其他疾病的适宜的靶标。在这方面，本专利技术的目标之一是提供一种组合物，该组合物具有抗癌活性和功能，特别是与激酶相关。Ras/Raf/MEK/ERK蛋白激酶信号传导通路在调节细胞功能中起着非常重要的作用，并（具体）参与细胞增殖、细胞分化、细胞存活和血管生成（BiologyoftheCell,2001,93,53～62）。在信号传导通路中，如果三磷酸鸟苷（GTP）与Ras蛋白结合，质膜的Raf蛋白被磷酸化和活化。活化的Raf蛋白使MEK蛋白磷酸化并活化，而MEK蛋白使ERK蛋白磷酸化并活化。因此，活化的ERK从细胞质到细胞核的迁移导致转录因子如ElK-1和Myc的磷酸化和活性的调节。Raf原癌基因是丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶，其为将从细胞膜中活化的生长因子受体发送的信号传送至核中的转录因子的物质。Raf蛋白的活化伴随着Raf蛋白的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基的磷酸化。通过受体酪氨酸激酶的直接磷酸化或通过由受体调节的蛋白磷酸化酶的磷酸化被认为是Raf活化的机制。在通过受体调节的情况下，Ras参与Raf的活化。抵达Raf的信号通过连接至Raf/MEK/ERK蛋白激酶的信号传导通路被传输回细胞核。在信号传导通路中，一系列激酶被设置为纵向以传输信号，其在细胞的生长和分化中发挥重要作用（NatureRev.Mol.Cell.Biol.,2004,5,875～885）。在这种方式中，Raf作为Ras功能的主要传播子。因此，可以为已经突变或活化Ras突变的癌症建立抗癌治疗的理论背景，从而抑制该蛋白的作用。Raf蛋白具有发挥三种不同功能的同工型：A-Raf、B-Raf和C-Raf（Biochim.Biophys.Acta.,2003,1653,25～40）。在这些同工型中，B-Raf在将信号传导从Ras连接至MEK中起着关键作用。所有这三个Raf基因在大多数组织中表达。B-Raf和A-Raf分别在神经组织和泌尿生殖组织中高度表达。Raf家族中的每个都具有非常相似的氨基酸序列，但它们可以通过生化活性和生物学功能得到识别（Exp.Cell.Res.1999,253,34～46）。根据迄今所取得的研究成果，B-Raf为与细胞增殖相关的重要的同工型蛋白，且为致癌的Ras的重要靶标。已证实体内的异常突变仅在B-Raf的情况下发生，该异常突变被认为发生在皮肤恶性黑色素瘤中的发生率为30～60%（Nature,2002,417,949～954），在甲状腺癌中的发生率为30～50%，在结肠直肠癌中的发生率为5～20%，在卵巢癌中的发生率为30%或更少（NatureRev.Mol.CellBiology,2004,5,875～885）。迄今为止，已知45种或更多种的B-Raf突变。在这些突变中，在超过90%的人癌症中最常观察到从缬氨酸600突变成谷氨酸。这种突变被认为增加了B-Raf激酶的活性，并将Raf/MEK/ERK信号传输到下游信号传导通路，所述下游信号传导通路包括由于Ras和生长因子受体的活性引起的ERK的结构活性。突变的B-Raf蛋白在NIH3T3细胞（Nature,2002,417,949～954）和黑色素细胞（CancerRes.,2004,64,2338～2342）中被转变，且对于黑色素瘤的存活和转变是必不可少的（CancerRes.,2003,63,5198～5202）。因此，处于Raf/MEK/ERK的串行信号转导核心的B-Raf在肿瘤的存活中起着至关重要的作用。因此，本专利技术的专利技术人由于对能够调节B-Raf激酶的活性的抑制剂的长期研究，在合成了一种具有理想的抗Raf激酶活性的式1所示的新的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物，并发现该衍生物对由Raf激酶的过度活性引起的疾病具有理想的作用之后，完成了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一目的是提供一种用于制备嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐的方法。另外，本专利技术的再一目的是提供一种用于预防或治疗由Raf激酶的过度活化引起的疾病的药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。为了实现上述目的，本专利技术提供一种下述式1所示的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。【式1】（以上所示的取代基与本专利技术中所描述的相同。）另外，本专利技术提供一种用于制备嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐的方法。此外，本专利技术提供一种用于预防和治疗由Raf激酶的过度活性引起的疾病的药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。根据本专利技术，嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物能够有效地调节B-Raf激酶活性，因此可用于预防或治疗此类可由Raf激酶的过度活性引起的疾病，如癌症，特别地，该疾病包括黑色素瘤、结肠直肠癌、前列腺癌、甲状腺癌和卵巢癌。具体实施方式以下，对本专利技术进行详细描述。本专利技术提供一种下述式1所示的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。【式1】（在上述式1中，R为C1-C6直链或支链烷基；未取代的或被选自卤素及C1-C6直链或支链烷基的一个或多个取代的C3-C6环烷基；被选自卤素、C1-C6直链或支链烷基、以及被C1-C6直链或支链烷氧基和卤素取代的C1-C6直链或支链烷氧基的一个或多个取代的C5-C6芳基；未取代的或被选自卤素取代的C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧羰基及环中包含一个或多个氧（O）的C5-C6杂环烷基的一个或多个取代的C5-C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.12.02 KR 10-2010-0122047;2011.11.25 KR 10-2011.一种下述式1所示的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐：其中所述R为C1-C6直链或支链烷基；C3-C6环烷基；被选自卤素、C1-C6直链或支链烷基、以及被C1-C6直链或支链烷氧基和卤素取代的C1-C6直链或支链烷氧基的一个或多个取代的C5-C6芳基；未取代的或被C1-C6直链或支链烷基取代的C5-C12单环或双环杂芳基；C5-C6杂环烷基；或未取代的或被硝基取代的C5-C6芳基C1-C6直链或支链烷基；其中，杂芳基和杂环烷基的环中包含选自N、O和S的一个或多个杂原子；且其中所述嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物不是：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)乙基磺酰胺；N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)甲磺酰胺；N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3,4-二氟苯磺酰胺；N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-氯苯磺酰胺；N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-氟苯磺酰胺；N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；或N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)噻吩-3-磺酰胺。2.一种下述式1所示的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐：其中，所述R为甲基；乙基；丙基；异丙基；丁基；异丁基；环丙基；环丁基；环戊基；环己基；被选自氯、氟、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三氟甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟乙氧基的一个或多个取代的C5-C6芳基；未取代的或被选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基的一个或多个取代的C5-C12单环或双环杂芳基；C5-C6杂环烷基；或未取代的或被硝基取代的C5-C6芳基C1-C6直链或支链烷基；其中，杂芳基和杂环烷基的环中包含选自N、O和S的一个或多个杂原子；且其中所述嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物不是：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)乙基磺酰胺；N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)甲磺酰胺；N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3,4-二氟苯磺酰胺；N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-氯苯磺酰胺；N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-氟苯磺酰胺；N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；或N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)噻吩-3-磺酰胺。3.一种下述式1所示的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐：其中，所述R为甲基；乙基；丙基；异丙基；环丙基；环己基；被选自氯、氟、甲基、甲氧基和三氟甲氧基的一个或多个取代的苯基；未取代的或被甲基取代的噻吩、噻唑、呋喃、咪唑、吡啶、二氢苯并呋喃、苯并呋喃、苯并二氢吡喃、苯并噻唑、吲哚或吡唑；吗啉；或被硝基取代的苯基甲基；且其中所述嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物不是：N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)乙基磺酰胺；N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)甲磺酰胺；N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3,4-二氟苯磺酰胺；N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-氯苯磺酰胺；N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-氟苯磺酰胺；N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；或N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)噻吩-3-磺酰胺。4.一种下述式1所示的嘌呤基吡啶基氨基-2,4-二氟苯基磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐：其中，所述化合物为选自下述化合物的一种：(1)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)丙烷-2-磺酰胺；(2)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；(3)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；(4)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)噻吩-2-磺酰胺；(5)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；(6)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3,4-二氯苯磺酰胺；(7)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)苯并呋喃-2-磺酰胺；(8)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-氯-2-氟苯磺酰胺；(9)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-1-(2-硝基苯基)甲烷磺酰胺；(10)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺；(11)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)环己烷磺酰胺；(12)N-(3-(3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基)-2,4-二氟苯基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；(13)N-(3-(3...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈银镜，金南斗，沈台辅，金昇镛，
申请(专利权)人：友爱有限公司，
类型：
国别省市：