一种改善吸收性能的固体分散体及其制备制造技术

本发明专利技术涉及一种改善吸收性能的固体分散体及其制备。具体地，本发明专利技术提供了一种固体分散体，所述固体分散体包括(A)作为活性成分的式A化合物或其衍生物、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，和(B)亲水性高分子载体；其中，(A)和(B)的重量比为1∶1-1∶40。本发明专利技术提供的固体分散体显著提高了活性成分的体外溶出度，极大地提高哺乳动物对活性成分的吸收，从而有效地减小了其使用剂量。

【技术实现步骤摘要】
一种改善吸收性能的固体分散体及其制备
本专利技术属于医药领域，涉及一种固体分散体及其制备，具体地涉及一种改善吸收性能的固体分散体及其制备。
技术介绍
式II所示的化合物是一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物。其首要开发目标为，用于治疗对标准疗法没有响应或不能耐受之胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌。式II所示的化合物水溶性极差，是难溶性药物，在生理体液中的溶解度和溶解速度较低，溶出度也较低，最终导致生物利用度较低，严重影响人体对活性成分的吸收，不利于充分发挥该化合物的疾病治疗效果。固体分散体可以提高难溶性药物的生物利用度，但是现有的固体分散体，最高只能将药物的药时曲线下面积(AUC)提高2-6倍。例如，CN101632630A中，较普罗布考而言，普罗布考和PVPK30的固体分散体，其犬相对生物利用度也仅仅提高了5.8倍。因此，开发一种生物利用度显著提高的式II化合物的固体分散体，对解决哺乳动物对其活性成分吸收差的问题是非常有必要的。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种生物利用度显著提高的以式A化合物或其衍生物、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物为活性成分的固体分散体。本专利技术的另一目的是提供本专利技术固体分散体的制备方法。本专利技术的再一目的是提供所述固体分散体的药物组合物。本专利技术第一方面提供了一种固体分散体，包括：(A)作为活性成分的式A化合物或其衍生物、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，式中，R为CD3或CH3；以及(B)亲水性高分子载体；其中，(A)和(B)的重量比为1∶1-1∶40。在另一优选例中，所述的亲水性高分子载体是聚维酮或含聚维酮的高分子载体。在另一优选例中，所述的亲水性高分子载体是聚维酮K30或含聚维酮K30的高分子载体，其中，聚维酮K30的含量为10-100wt％，按高分子载体的总重量计。在另一优选例中，所述活性成分为式II所示的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：在另一优选例中，所述的活性成分是式II化合物的对甲苯磺酸盐。在另一优选例中，所述含聚维酮K30的高分子载体还包含选自下组的其他水溶性载体：聚乙二醇类、聚维酮类、纤维素类、表面活性剂类、或其组合；其中，所述聚乙二醇类选自下组：聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000或其组合；所述聚维酮类选自下组：聚维酮K25、聚维酮K90、聚维酮S630、或其组合；所述纤维素类选自下组：羟丙甲纤维素E5、羟丙甲纤维素E15、羟丙纤维素L、或其组合；所述表面活性剂类选自下组：泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、或其组合。在另一优选例中，所述含聚维酮K30的高分子载体包含选自聚维酮K25、聚维酮K90、聚维酮S630、或其组合的聚维酮类载体。在另一优选例中，所述含聚维酮K30的高分子载体和其他水溶性载体的重量比例为1∶4-4∶1；较佳地为1∶2-4∶1；更佳地为1∶1-4∶1。在另一优选例中，所述(A)和(B)的重量比为1∶1-1∶20。在另一优选例中，所述(A)和(B)的重量比为1∶2-1∶5。在另一优选例中，所述固体分散体的X-射线粉末衍射图中，不具有所述固体分散体的活性成分的X-射线衍射特征峰。在另一优选例中，具有以下一个或多个特征：①所述固体分散体的药时曲线下面积是所述固体分散体的活性成分单独给药时的药时曲线下面积的6-20倍，较佳地7-15倍；②所述固体分散体在37℃，pH4.5的醋酸钠缓冲水溶液中10分钟时累积溶出度大于70％，较佳地为75-95％；③所述固体分散体在37℃，pH4.5的醋酸钠缓冲水溶液中120分钟时累积溶出度是所述固体分散体的活性成分累积溶出度的10-40倍，较佳地为15-30倍。在另一优选例中，所述的药时曲线下面积是在以下动物中测得的：大鼠、小鼠或犬。本专利技术第二方面提供了一种本专利技术第一方面所述固体分散体的制备方法，包括方法：(a)熔融法1，包括步骤：(a1)混合活性成分与亲水性高分子载体，从而得到一含活性成分的混合物；(a2)加热熔融步骤(a1)得到的含活性成分的混合物，从而得到熔融后的混合物；和(a3)冷却步骤(a2)得到的熔融后的混合物，从而得到本专利技术第一方面所述的固体分散体；或(b)熔融法2，包括步骤：(b1)加热熔融亲水性高分子载体，从而得到熔融后的载体；(b2)将步骤(b1)得到的熔融后的载体和活性成分混合后熔融，从而得到熔融后的混合物；和(b3)冷却步骤(b2)得到的熔融后的混合物，从而得到本专利技术第一方面所述的固体分散体；或(c)溶剂法，包括步骤：(c1)将活性成分与亲水性高分子载体共同溶解于溶剂中，从而得到一混合物；和(c2)除去步骤(c1)得到的混合物中的溶剂，从而得到本专利技术第一方面所述的固体分散体；其中，所述活性成分为式A化合物或其衍生物、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，式中，R为CD3或CH3，所述亲水性高分子载体为含聚维酮K30的亲水性高分子载体，所述溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃，或其组合。在另一优选例中，所述步骤(c2)包括步骤：用旋转蒸发仪除去步骤(c1)得到的混合物中的溶剂；或者用喷雾干燥器干燥除去步骤(c1)得到的混合物中的溶剂。在另一优选例中，所述干燥的工艺参数为：进风温度110℃～120℃，风机功率55％～65％，蠕动泵功率50％～55％。在另一优选例中，所述固体分散体进一步用至少一种另外的加工步骤处理，所述加工步骤为研磨、筛分、碾压、碾磨、筛选、混合或其组合。本专利技术第三方面提供了一种药物组合物，所述组合物包括：(1)本专利技术第一方面所述的固体分散体；和(2)药学上可接受的赋形剂。在另一优选例中，所述赋形剂包括：填充剂、稀释剂、甜味剂、矫味剂、抗氧化剂、着色剂、防腐剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、或其混合。在另一优选例中，所述组合物为胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在另一优选例中，所述药物组合物，用于抑制磷酸激酶(如raf激酶)的药物组合物。在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗和预防癌症。本专利技术第四方面提供了一种本专利技术第三方面所述药物组合物的制备方法，将本专利技术第一方面所述的固体分散体和药学上可接受的赋形剂混合，从而制得所述的药物组合物。本专利技术第五方面提供了一种本专利技术第一方面所述的固体分散体的用途，用于制备抑制磷酸激酶(如raf激酶)的药物；或用于制备治疗肿瘤的药物。本专利技术第六方面提供了一种治疗方法，将(i)本专利技术第一方面所述的固体分散体或(ii)本专利技术第三方面所述的药物组合物，施用于需要治疗的患者。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明图1显示了固体分散体1的XRPD图。图2显示了固体分散体2的XRPD图。图3显示了固体分散体3的XRPD图。图4显示了固体分散体4的XRPD图。图5显示了固体分散体5的XRPD图。图6显示了固体分散体6的XRPD图。图7显示了固体分散体7的XRPD图。图8显示了固体分散体8的XRPD图。图9显示了固体分散体9的XRPD图。图10显示了固体分散体10的XRPD图。图11显示了固体分散体11的XRPD图。图12显示了式II化合物、式II化合物和PVP本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种固体分散体，其特征在于，包括：(A)作为活性成分的式A化合物或其衍生物、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，式中，R为CD3或CH3；以及(B)亲水性高分子载体；其中，(A)和(B)的重量比为1∶1?1∶40。FDA0000143901360000011.tif

【技术特征摘要】
1.一种固体分散体，其特征在于，包括：(A)所述的活性成分是式II化合物的对甲苯磺酸盐：以及(B)亲水性高分子载体；所述的亲水性高分子载体是聚维酮K30；其中，(A)和(B)的重量比为1：2-1：4。2.如权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述的固体分散剂是用以下方法制备的：称取1重量份的式II化合物的对甲苯磺酸盐和4重量份的PVPK30置同一烧瓶中，烧瓶置80℃油浴中，加入甲醇至烧瓶中，密塞在冷凝水回流条件下搅拌，直至式II化合物的对甲苯磺酸盐和PVPK30均溶清，再搅拌30分钟；将溶清的液体用旋转蒸发器在80℃时快速蒸干，得到固体；将固体在50℃真空干燥箱内干燥24小时，粉碎或研细，即得所述固体分散体。3.如权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述(A)和(B)的重量比为1：4。4.如权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述固体分散体的X-射线粉末衍射图中，不具有所述固体分散体的活性成分的X-射线衍射特征峰。5.如权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，具有以下一个或多个特征：①所述固体分散体的药时曲线下面积是所述固体分散体的活性成分单独给药时的药时曲线下面积的6-20倍；②所述固体分散体在37℃，pH4.5的醋酸钠缓冲水溶液中10分钟时累积溶出度大于70％；③所述固体分散体在37℃，pH4.5的醋酸钠缓冲水溶液中120分钟时累积溶出度是所述固体分散体的活性成分累积溶出度的10-40倍。6.如权利要求5所述的固体分散体，其特征在于，所述的药时曲线下面积是在以下动物中测得的：大鼠、小鼠或犬。7.一种权利要求1所述固体分散体的制备方法，其特征在于，包括方法：(a)熔融法1，包括步骤：(a1)混合活性成分与亲水性高分子载体，从而得到一含活性成分的混合物；(a2)加热熔融步骤(a1)得到的含活性成分的混合物，从而得到熔融后的混合物；和(a3)冷却步骤(a2)得到的熔融后的混合物，从而得到权利要求1所述的固体分散体；或(b)熔融法2，包括步骤：(b1)加热熔融亲水性高分子载体，从而得到熔融后的载体；(b2)将...

【专利技术属性】
技术研发人员：易必慧，尚晓芳，陆惠萍，盛泽林，
申请(专利权)人：苏州泽璟生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：