具有所限定粒径的纯的非多晶型的结晶胆汁酸的优化合成制造技术

本发明专利技术涉及一种Nor-UDCA或Bis-nor-UDCA或其药学上可接受的盐的纯的多晶物。本发明专利技术进一步提供了一种包含本发明专利技术的多晶物的药物组合物，和用于制备所述多晶物的方法。本发明专利技术包括所述多晶物或所述药物组合物的药物用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有所限定粒径的纯的非多晶型的结晶胆汁酸的优化合成
本专利技术涉及一种药学上的、适于合成的、特别是适合于治疗胆汁和肝脏疾病的产品，所述产品包含Nor-熊去氧胆酸(Nor-UDCA)，双-nor-熊去氧胆酸(Bis-nor-UDCA)或其药学上可接受的盐或衍生物。
技术介绍
Nor-UDCA和Bis-Nor-UDCA为熊去氧胆酸类似物，其具有修饰过的理化学特性，如溶解度、临界胶束浓度、或亲水性(Roda等，《消化系统疾病和科学(DigDisandSciences)》，1989)。24-nor-5β-胆-23-烷酸的合成方法已经被Schteingart和Hofmann公开(《脂质研究杂志(JournalofLipidResearch)》，1988)。体外实验证明了其在胆汁淤积性肝病动物模型中的疗效(PCT/EP2005/052178)。制备Nor-UDCA的方法已在EP0624595B1中公开。然而，该文献对未提及所合成的Nor-UDCA的特征化学和物理性质、纯度、结晶程度、粒径。胆汁酸，尤其是熊去氧胆酸，在胆汁淤积性肝病如原发性胆汁性肝硬化的治疗中的应用是众所周知的，且在上世纪八十年代已被发表(Poupon等人，Lancet，1987)。而使用目前可用的药物制剂只能成功治疗一个亚群的患者，因此对于对熊去氧胆酸治疗不响应的或者患有不能使用熊去氧胆酸治疗的胆汁淤积性肝病或代谢性疾病的患者是有需要的。取决于所用溶剂的pH值，胆汁酸溶解度低。胆汁酸在肠道中有足够好的溶解度是成功药物治疗的先决条件。通过Nor-UDCA的盐的形式可以提高溶解度。第二个目的是提供一种具有足够口服生物利用度的制剂。体外溶出速率高是足够的口服生物利用度的先决条件。微细化，例如用非常小的所限定的粒径(直径小于10μm的>60％)来制备药物制剂，是提高溶解速率的既定的方法。众所周知，实现微细化颗粒的精细工艺就是通过大量的研磨。本专利技术的另一个目的是提供一种物理上纯的(如结晶)热力学上稳定的制剂。本专利技术的目的是合成一种高质量的Nor-UDCA或Bis-Nor-UDCA新晶型，其具有良好的纯度、粒度特性，并且适用于胆汁淤积性或代谢性肝病的治疗。所希望的晶体形式可以一致性和可重复性的方式通过规模化和工业化的生产方法而获得。由于物质的晶体修饰表现出具有潜在的不同属性的不同晶体结构，因此本专利技术的主要目的是确定并选择热力学稳定的多晶/单晶形式的Nor-UDCA，其不会转换到另一种多晶形式。Nor-UDCA的这种特殊修饰相对于亚稳态晶型应表现出可观的化学和物理优势，并因此应作为用于进一步化学和药物开发的首选物质。此外，生产具有一致粒径和形态的Nor-UDCA是所希望的，因为晶体习性会影响重要的工艺参数，如流动性、容积密度和压缩性。优选Nor-UDCA的微细化以提高该化合物的溶解速率并且由此提高口服生物利用度。纯化和结晶工艺的条件应能产生出相应固体形式的具有可靠的且可重复性的多晶纯度、化学纯度、晶体习性和收率的Nor-UDCA。可避免通过研磨微细化来控制Nor-UDCA的晶体大小。因此，防止了微细化时的普遍现象，即无定形化。已公布的合成Nor-UDCA的方法无法满足制药的要求。尤其是，该纯化线路在多晶纯度、化学纯度、晶体习性和产量方面无法有效地达到所希望的产品质量。常规的纯化方法无法得到具有非常高化学纯度的，例如杂质的总量小于0.05％的Nor-UDCA或Bis-nor-UDCA多晶物。此外，不进行微细化，已知的方法不会形成D50值小于10μm的粒径。此外，微细化将会破坏所述产物的多晶纯度。
技术实现思路
本专利技术提供了一种可规模化和工业化的生产方法，所述方法可产生具有所希望质量属性的和药物适用性的Nor-UDCA制剂或Bis-nor-UDCA制剂。本专利技术人惊奇地发现，纯化并任选地重结晶Nor-UDCA钾盐，随后进行游离酸的沉淀，可提供一种新的物理纯度的和热力学稳定的Nor-UDCA晶型(“A晶型”)。在第一方面，本专利技术因此涉及一种纯的Nor-UDCA或Bis-nor-UDCA或其药学上可接受的盐的多晶物。所述多晶物是热力学稳定的。优选地，所述Nor-UDCA、Bis-nor-UDCA或其药学上可接受的盐是其无水的形式。也就是说，所述多晶物晶体基本上不含水。所述晶体中水的量通常是小于1％、优选小于0.5％、更优选小于0.1％，基于该晶体的总重量。所述多晶物以11.9、14.4、15.3、15.8和16.6±0.2度的2θ的XRPD峰表征。优选地，所述多晶物以如图5所示“A晶型”XRPD图谱表征。本专利技术的第二方面为包含本文所述多晶物的药物组合物。所述药物组合物优选具有特定粒径分布，其中至少60％的颗粒具有小于10μm的尺寸。本专利技术的第三个方面是本专利技术多晶物或药物组合物在治疗胆汁淤积性肝病中的应用。优选地，所述胆汁淤积性肝病选自由原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、自身免疫性肝炎(AIH)和重叠综合征，包括AIH重叠综合征组成的组。本文所述多晶物或所述药物组合物也可用于代谢性肝病的治疗。所述代谢性肝病可以是非酒精性脂肪性肝炎或酒精性脂肪性肝炎。本专利技术所述药物组合物可以被配制用于口服、非肠道、皮下、静脉内、肌内、鼻腔、吸入性、表皮或直肠给药。它通常包括一种或多种药学上可接受的辅料。本专利技术的第四方面是一种Nor-UDCA或Bis-nor-UDCA或其药学上可接受的盐的纯的多晶物的制备方法，其包括以下步骤：将Nor-UDCA或Bis-nor-UDCA的钾盐结晶；和任选地将所述钾盐溶解于溶剂中，并酸化所述溶液以得到纯的Nor-UDCA或Bis-nor-UDCA。溶解所述钾盐的溶剂优选为水和丙酮的混合物；并且通过酸化该溶液至pH为1-2的范围进行沉淀。本文所述方法形成了Nor-UDCA(或Bis-nor-UDCA)的单一固体晶型的形成，该晶体结构被定义为没有任何溶剂可入空隙的密堆积的单斜晶系C2。所述方法未显示多晶Nor-UDCA或Bis-nor-UDCA的形成。也未观察到转化为其他多晶物。从所述合成路线得到的Nor-UDCA晶体结构被证明是热力学稳定的晶型。进一步，Nor-UDCA从它的钾盐中析出的条件是这样的，即所期望粒径的晶体可以从一步法制备工艺中直接获得。因此不需要额外的研磨步骤以控制晶体的粒径。考虑到高能耗操作，如碾(grinding)和研磨(milling)(微细化)通常导致Nor-UDCA非晶化，从而降低多晶纯度和化学纯度，该方法具有很大的优势。此外，通过本方法，具有药学纯的品质的Nor-UDCA的收率为起始物料的至少45％，因此与已公开的方法相比是非常高的。总之，惊奇地发现，所述制备Nor-UDCA的方法可形成单一多晶、纯的和结晶物质，且不需要微细化，正如例如在制备UDCA的过程中所建立的当前用于胆汁淤积性肝病治疗的制剂，所述方法相应地适用于Bis-nor-UDCA的制剂。本专利技术在权利要求中被限定。本专利技术进一步涉及以下方面(1)-(17)：(1)Nor-UDCA或Bis-nor-UDCA或其药学上可接受的盐的纯的多晶物。(2)项(1)的多晶物，其是热力学稳定的。(3)项(1)或(2)的多晶物，其中，所述Nor-UDCA、B本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.11.30 EP 10193143.41.一种Nor-UDCA的化学纯的结晶，其中化学杂质的总量是小于0.5％，并且至少60％的所述结晶的颗粒具有<10μm的尺寸，且所述结晶以图5所示的XRPD图谱表征。2.权利要求1所述的结晶，其中化学杂质的总量是小于0.1％。3.权利要求2所述的结晶，其中化学杂质的总量是小于0.05％。4.权利要求1所述的结晶，其是热力学稳定的。5.权利要求1所述的结晶，其中所述Nor-UDCA是其无水形式。6.权利要求1所述的结晶，其不包含可检测量的无定形Nor-UDCA。7.权利要求1所述的结晶，其具有小于10μm的体积加权平均颗粒直径D50。8.权利要求1所述的结晶，其具有小于30μm的体积加权平均颗粒直径D95。9.一种药物组合物，其包含权利要求1-8中任一所述的结晶。10.权利要求9所述的药物组合物，其中所述药物组合物中的粒径分布包括至少60％的颗粒具有<10μm的尺寸。11.权利要求1-8中任一所述的结晶或权利要求9或10所述的药物组合物在制备用于胆汁淤积性肝病的治疗的药物中的应用。12.权利要求11所述的应用，其中所述胆汁淤积性肝病选自由原发性胆汁性肝硬化(PBC)、和原发性硬化性胆管炎(PSC)组成的组。13.权利要求1-8中任一所述的结晶或权利要求9或10所述的药物组合物在制备用于自身免疫性肝炎(AIH)和重叠综合征...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲁道夫·威廉，马库斯·普罗尔斯，埃里克·费舍尔，海蒂·瓦纳尔伦德·鲍尔森，
申请(专利权)人：福尔克博士药物有限责任公司，
类型：
国别省市：