组合制造技术

本发明专利技术涉及一种治疗人的癌症的方法和在该治疗中有用的药物组合。具体地，该方法涉及癌症治疗方法，其包括向需要治疗的人给药蛋白酶体抑制化合物和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其可药用盐，以及任选的其它抗肿瘤药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组合专利
本专利技术涉及一种治疗哺乳动物的癌症的方法和在这些治疗中有用的组合。具体地，该方法涉及新的组合，其包含蛋白酶体抑制化合物和Akt抑制剂：N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其可药用盐，和任选的其它抗肿瘤药物；涉及包含该组合的药物组合物；以及涉及一种使用这些组合治疗癌症的方法。专利技术背景通常，癌症是由于控制细胞分裂、分化和凋亡性细胞死亡的正常过程失调引起的。凋亡(程序性细胞死亡)在胚胎发育和多种疾病(如退行性神经病变、心血管疾病和癌症)的发病中起着重要的作用。一种涉及凋亡的激酶调节的最常研究的通路是从细胞表面的生长因子受体到细胞核的细胞信号传导(CrewsandErikson,Cell,74:215-17,1993)。凋亡(程序性细胞死亡)在胚胎发育和多种疾病(如退行性神经病变、心血管疾病和癌症)的发病中起着重要的作用。近期的研究已经鉴定了参与程序性细胞死亡的调节或执行的多种促凋亡基因和抗凋亡基因产物。抗凋亡基因(如Bcl2或Bcl-xL)的表达抑制多种刺激诱导的凋亡性细胞死亡。另一方面，促凋亡基因(如Bax或Bad)的表达导致程序性细胞死亡(Adams等人，Science,281:1322-1326(1998))。程序性细胞死亡的执行是由半胱天冬酶-1相关的蛋白酶(包括半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-7、半胱天冬酶-8和半胱天冬酶-9等)介导的(Thornberry等人，Science,281:1312-1316(1998))。磷脂酰肌醇3’-OH激酶(PI3K)/Akt/PKB通路在调节细胞生存/细胞死亡中显得很重要(Kulik等人，Mol.Cell.Biol.17:1595-1606(1997)；Franke等人，Cell,88:435-437(1997)；Kauffmann-Zeh等人，Nature385:544-548(1997)；HemmingsScience,275:628-630(1997)；Dudek等人，Science,275:661-665(1997))。存活因子(如血小板衍生生长因子(PDGF)、神经生长因子(NGF)和胰岛素样生长因子-1(IGF-1))通过诱导PI3K的活性促进细胞在各种条件下生存(Kulik等人，1997,Hemmings1997)。激活的PI3K导致磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸酯(Ptdlns(3,4,5)-P3)的生成，其又结合并促进含有普列克底物蛋白同源(PH)域的丝氨酸/苏氨酸激酶Akt的激活(Franke等人，Cell,81:727-736(1995)；HemmingsScience,277:534(1997)；Downward,Curr.Opin.CellBiol.10:262-267(1998),Alessi等人，EMBOJ.15:6541-6551(1996))。PI3K或显性失活的Akt/PKB突变体的特异性抑制剂破坏了这些生长因子或细胞因子的促存活活性。之前曾公开过PI3K的抑制剂(LY294002或渥曼青霉素)通过上游激酶阻断Akt/PKB的激活。此外，组成性活化的PI3K或Akt/PKB突变体的引入在细胞通常进行凋亡性细胞死亡的条件下促进细胞存活(Kulik等人，1997，Dudek等人，1997)。人类肿瘤的Akt水平分析显示Akt2在大量的卵巢癌(J.Q.Cheung等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89:9267-9271(1992))和胰腺癌(J.Q.Cheung等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93:3636-3641(1996))中过表达。类似地，发现Akt3在乳腺癌和前列腺癌细胞系中过表达(Nakatani等人，J.Biol.Chem.274:21528-21532(1999))。已证明Akt-2在12％的卵巢癌中过表达，且Akt的扩增在50％的未分化肿瘤中尤其频繁，意味着Akt可能与肿瘤的侵袭性有关(Bellacosa等人，Int.J.Cancer,64,pp.280-285,1995)。乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌中已报道Akt1激酶活性的升高(Sun等人，Am.J.Pathol.159:431-7(2001))。肿瘤抑制物PTEN(一种特异性除去Ptdlns(3,4,5)-P3的3’磷酸酯的蛋白和脂质磷酸酶)是PI3K/Akt通路的负调节物(Li等人，Science275:1943-1947(1997),Stambolic等人，Cell95:29-39(1998),Sun等人，Proc.Nati.Acad.Sci.U.S.A.96:6199-6204(1999))。PTEN的胚系突变是造成人类癌症综合征(如Cowden病)的原因(Liaw等人，NatureGenetics16:64-67(1997))。PTEN在大部分人类肿瘤中缺失，且没有功能性PTEN的肿瘤细胞系显示激活的Akt的水平升高(Li等人，supra,Guldberg等人，CancerResearch57:3660-3663(1997),Risinger等人，CancerResearch57:4736-4738(1997))。这些观测证明PI3K/Akt通路在肿瘤发生和/或癌症的细胞存活或凋亡的调节中起着重要作用。蛋白酶体抑制剂是阻断蛋白酶体作用的药物，且蛋白酶体是分解蛋白(如P53蛋白)的细胞复合体(cellularcomplexes)。若干种蛋白酶体抑制剂在售或用于癌症治疗的研究中。因此，提供一种更有效和/或更强的治疗罹患癌症的个体的新疗法是有用的。专利技术概述本专利技术的一个实施方案提供组合，其包含：(i)蛋白酶体抑制化合物；(ii)结构(II)的化合物：或其可药用盐；和(iii)任选的其它抗肿瘤药物。本专利技术的一个实施方案提供组合，其包含：(i)蛋白酶体抑制化合物；和(ii)结构(II)的化合物：或其可药用盐。本专利技术的一个实施方案提供组合，其包含：(i)结构(I)的化合物：或其可药用盐；(ii)结构(II)的化合物：或其可药用盐；和(iii)任选的其它抗肿瘤药物。本专利技术的一个实施方案提供组合，其包含：(i)结构(I)的化合物：或其可药用盐；(ii)结构(II)的化合物：或其可药用盐。本专利技术的一个实施方案提供一种在有需要的人中治疗癌症的方法，其包括体内给予该人治疗有效量的蛋白酶体抑制化合物和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其可药用盐(适当地为盐酸盐)，和任选的其它抗肿瘤药物的组合。本专利技术的一个实施方案提供一种在有需要的人中治疗癌症的方法，其包括体内给予该人治疗有效量的蛋白酶体抑制化合物和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其可药用盐(适当地为盐酸盐)的组合，其中该组合在规定期限内给药，和其中该组合给药达一段持续时间。本专利技术的一个实施方案提供一种在有需要的人中治疗癌症的方法，其包括体内给予该人治疗有效量的蛋白酶体抑制本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.01.11 US 61/431,5081.组合，其包含：(i)结构(I)的化合物：或其可药用盐；和(ii)结构(II)的化合物：或其可药用盐；和(iii)任选的其它抗肿瘤药物，其中结构(II)的化合物的量为选自5mg至500mg的量，且结构(I)的化合物的量为选自0.5mg/m2至1.3mg/m2的量。2.组合，其包含：(i)结构(I)的化合物：(ii)单盐酸盐形式的结构(II)的化合物：其中结构(II)的化合物的量为选自5mg至500mg的量，且结构(I)的化合物的量为选自0.5mg/m2至1.3mg/m2的量。3.组合试剂盒，其包含根据权利要求1或权利要求2的组合以及一种或多种可药用载体。4.根据权利要求1至3中任一项的组合，其中结构(II)的化合物的量每天给药一次。5.根据权利要求1至4中任一项的组合在制备用于治疗癌症的一种或多种药物中的用途，其中所述癌症为多发性骨髓瘤。6.硼替佐米和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其可药用盐的组合在制备用于在有需要的人中治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症为多发性骨髓瘤，其中N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的量为选自5mg至500mg的量，且硼替佐米的量为选自0.5mg/m2至1.3mg/m2的量，且其中该组合在规定期限内给药，和其中该组合给药达一段持续时间。7.根据权利要求6的用途，其中N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其可药用盐的量每天给药一次。8.根据权利要求7的用途，其中N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其可药用盐的量选自约60mg至约300mg，且该量每天给药一次，而且硼替佐米静脉给药，每周给药一次或两次。9.根据权利要求8的用途，其中在7天周期的1或2天中在彼此给药的12小时内给药硼替佐米和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐，而且在7天周期的剩余天中单独给药N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐，任选地进行一个或多个重复给药的循环。10.根据权利要求6的用途，其中N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其可药用盐的量每天给药一次。11.根据权利要求10的用途，其中N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其可药用盐的量选自约60mg至约300mg，且该量每天给药一次，而且硼替佐米静脉给药，每周给药一次或两次。12.根据权利要求11的用途，其中在7天周期的1或2天中在彼此给药的12小时内给药硼替佐米和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐，而且在7天周期的剩余天中单独给药N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：R库马，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱有限责任公司，
类型：
国别省市：