结晶的(8S,9R)‑5‑氟‑8‑(4‑氟苯基)‑9‑(1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑5‑基)‑8,9‑二氢‑2H‑吡啶并[4,3,2‑de]酞嗪‑3(7H)‑酮甲苯磺酸盐制造技术

本文提供了(8S,9R)‑5‑氟‑8‑(4‑氟苯基)‑9‑(1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑5‑基)‑8,9‑二氢‑2H‑吡啶并[4,3,2‑de]酞嗪‑3(7H)‑酮甲苯磺酸盐形式，包括结晶形式，及其制备方法。还提供了包括(8S,9R)‑5‑氟‑8‑(4‑氟苯基)‑9‑(1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑5‑基)‑8,9‑二氢‑2H‑吡啶并[4,3,2‑de]酞嗪‑3(7H)‑酮甲苯磺酸盐的药物组合物，以及利用(8S,9R)‑5‑氟‑8‑(4‑氟苯基)‑9‑(1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑5‑基)‑8,9‑二氢‑2H‑吡啶并[4,3,2‑de]酞嗪‑3(7H)‑酮甲苯磺酸盐治疗疾病或病症例如癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐相关申请的引用本申请要求2010年10月21日提交的美国临时申请No.61/405,476的优先权权益。本文将其全部内容并入作为参考。
本申请涉及(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐形式，包括结晶形式；制备(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮及其甲苯磺酸盐形式的方法；和包括结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐形式的药物组合物。
技术介绍
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)蛋白质家族中的酶参与许多细胞功能，包括帮助修复DNA损伤。抑制PARP活性是治疗某些癌症的有前途的治疗方法。大量PARP抑制剂处于作为治疗卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌及其他癌症的候选药物的临床和临床前阶段。在美国公开号2010/0035883中公开的一类PARP抑制剂包括(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮。临床前研究表明，该化合物对一些癌症患者而言可以是有用的疗法。美国公开号2010/0035883提供了5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮的合成及其(8S,9R)对映异构体的手性拆分。参见，例如U.S.2010/0035883，实施例94和155，将其全部内容并入本文作为参考用于所有目的。制备该化合物的另一种方法描述在WO2011/097602中。为了将药物候选物如(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮转移到可行的药品中，可能重要的是，应当理解该药物候选物是否具有多晶型，以及这些形式在大规模生产、运输、贮存和使用前制备时可能遇到的条件下的相对稳定性和互变。采用强化的制备方法控制和生产稳定的多晶型物的能力可能是获得管理机构批准和销售的关键。寻求高纯度的5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮的大规模生产方法，其受到以下事实制约：影响该化合物的稳定性的参数未知，且还无法获得该化合物的多晶型形式。
技术实现思路
在一个方面，本文提供了(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐。在某些实施方式中，所述甲苯磺酸盐为结晶形式。在某些实施方式中，本文提供了(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐的固体形式，包括结晶形式、非晶形形式或其混合物。在另一个方面，本文提供了合成呈游离碱形式（“游离碱”）的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮的方法。在另一个方面，提供了制备(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐的方法。在某些实施方式中，从在四氢呋喃(THF)中的悬浮液制备甲苯磺酸盐。在另一个方面，本申请提供了药物组合物，其包括如本文描述的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐或其固体形式。在另一个方面，本申请提供了用(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐（在另一个实施例中，为其结晶形式）或其组合物治疗癌症的方法。附图说明图1提供了结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐的粉末X射线粉末衍射（XRPD）图案的5个实施例的覆盖图。图2a提供了从丙酮-THF制备的结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐多晶型物8的差示扫描量热（DSC）图。图2b提供了从丙酮-THF制备的结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐多晶型物8的热重量分析（TGA）图。图3a提供了从DCM-ACN制备的结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐多晶型物5的DSC图。图3b提供了从DCM-ACN制备的结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐多晶型物5的TGA图。图4a提供了从丙酮制备的结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐多晶型物6的DSC图。图4b提供了从丙酮制备的结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐多晶型物6的TGA图。图5a提供了从THF制备的结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐多晶型物7的DSC图。图5b提供了从THF制备的结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.10.21 US 61/405,4761.(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮的结晶甲苯磺酸盐，其具有包括在7.5、20.1和24.1的2θ角度±0.2的峰的X射线粉末衍射图案。2.权利要求1的结晶甲苯磺酸盐，其具有包括在7.5、15.1、18.1、20.1、20.5、22.6和24.1的2θ角度±0.2的峰的X射线粉末衍射图案。3.(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮的结晶甲苯磺酸盐，其显示出在143.2、136.0、131.8、123.9、112.2、105.2和100.3ppm±0.2ppm的峰的固态13CNMR光谱。4.一种药物组合物，其包括根据权利要求1的结晶...

【专利技术属性】
技术研发人员：兵·王，丹尼尔·楚，刘永波，彭世春，
申请(专利权)人：生物马林药物股份有限公司，
类型：
国别省市：