尺寸选择性聚合物体系制造技术

提供了一种尺寸选择性的血液相容的多孔聚合物吸附剂体系，所述聚合物体系包含至少一种具有多个孔的聚合物，且所述聚合物具有至少一个直径为约250埃至约2000埃的传输孔，且所述聚合物具有比所述聚合物容量孔体积的约1.8%至约78%大的传输孔体积。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】尺寸选择性聚合物体系
本专利技术涉及尺寸选择性聚合物体系，具体而言，涉及其表面上具有多个有传输孔的孔和负离子电荷的聚合物体系。本专利技术的尺寸选择性多孔聚合物吸附剂为生物相容和血液相容的，并且用来在与体液的直接接触中起作用。这些吸附剂有效地与血液透析结合以提取并控制β2-微球蛋白的血液水平而不会显著干扰白蛋白、免疫球蛋白、白细胞、红细胞和血小板的水平。这些聚合物吸附剂同样能够非常有效地从脓毒病、烧伤、创伤、流感等的患者的血液和/或生理性流体中提取与全身炎症反应综合征（SIRS）有关的细胞因子，同时使血液中生理上必需的组分保持在临床可接受的水平。
技术介绍
体外血液净化技术在包括血液透析、血液过滤、血液灌注、血浆灌流以及这些方法的组合的很多医学治疗中都很重要。血液透析和血液过滤涉及使全血流过空心纤维以除去多余的水分和小分子尺寸的化合物，但无法除去诸如β2-微球蛋白（B2M）和细胞因子的蛋白毒素。血液灌注是使全血流过吸附剂以从血液中除去污染物。血浆灌流是血浆流过吸附剂。在血液灌注中，处理过的全血流回患者的血液循环系统。除了常见的要求，例如血液相容性和医疗设备的无菌性，用于血液灌注和血浆灌流的理想的吸附剂应具有足以吸附毒素而不吸附有效组分的吸附容量和选择性以利于患者。常规的吸附材料包括活性炭、硅酸盐、硅藻土和合成的多孔树脂。活性炭已被报导在体外吸附中用于治疗精神分裂症（Kinney，美国专利；4,300,551；1981）。各种合成的聚合物吸附剂已被公开用于从血液中除去中毒性休克综合征毒素-1、缓激肽和内毒素（Hirai等，美国专利6,315,907；2001；6387362；2002和6132610；2000）以及用于从动物的血液中除去毒物和/或药物（Kunin等，美国专利3,794,584；1974）。通过以上吸附剂进行的吸附通常为非选择性的，并因此局限于短期治疗中。大多数商业上的多孔树脂是通过大孔合成的（Meitzner等，美国专利；4,224,415；1980），例如RohmandHaas公司的AmberliteXAD-和AmberliteXAD-或者由超高交联（hypercrosslinking）合成[Davankov等，J.PolymerScience，SymposiumNo.47，95-101（1974）]合成的，超高交联合成用于制备Purolite公司的Hpersol-树脂。很多商业上的聚合物吸附剂具有大孔表面和吸附容量，但由于孔径的宽分布缺少选择性。其它的则为了吸附有机小分子而制备或者不是血液相容的，因此不适用于直接从体液中选择性吸附中型蛋白。为了增强血液相容性，很多技术都涉及用诸如聚丙烯酰胺和聚(甲基丙烯酸羟乙酯)的亲水材料涂布疏水性吸附剂（Clark，美国专利4,048,064；1977；Nakashima等，美国专利4,171,283；1979）。Watanabe等（美国专利5,051,185；1991）报导了甲基丙烯酸2-羟乙酯与甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯的共聚物涂料。Davankov等（美国专利6,114,466；2000）公开了将包括甲基丙烯酸2-羟乙酯、N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基己内酰胺和丙烯酰胺的亲水性单体接枝到多孔聚合物珠子的外表面的方法。最近，Albright（美国专利6,884,829B2；2005）公开了在大孔合成的过程中使用表面活性分散剂[包括聚乙烯醇、聚(甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯)、聚(乙烯基吡咯烷酮)和羟乙基纤维素]以在一步合成中的多孔珠子上生成血液相容的表面。吸附剂的内部孔结构（孔径分布、孔容量和孔表面）对吸附选择性来说非常重要。Clark（美国专利4,048,064；1977）公开了将包含具有至（埃Angstrom）范围内有效孔径的吸附剂的填料床的筒用于血液灌注。该孔径范围主要为了解毒和防止从血液中吸附阻凝剂、血小板和白细胞，但不足以吸附中型蛋白，例如细胞色素-c和β2-微球蛋白。相似地，Mazid（美国专利5,149,425；1992）公开了用具有大于孔径的膜片涂布诸如硅酸盐和硅藻土的无机吸附剂用于制备血液灌注吸附剂。近来，Giebelhausen（美国专利，551,700；2003）公开了具有至孔径和至少0.6cm3/g总微孔体积的明显的微观结构的球形吸附剂用于吸附化学毒剂、有毒气体和蒸气以及致冷剂。以上孔结构对于从生理性流体中吸附中型蛋白来说太小。Miyake等（美国专利4,246,351；1981）公开了具有宽分布孔径（直径至）的吸附剂用于吸附蛋白、酶、抗原和抗体。由于其宽孔径分布，该吸附剂从血液中既吸附毒素也吸附诸如白蛋白的有益蛋白。记载了将抗体和IgG结合蛋白固定到多孔聚合物吸附剂的表面以增强具有宽孔径分布的吸附剂的选择性，从而用于减少低密度脂蛋白，治疗动脉粥样硬化，吸附类风湿关节炎因子（Strahilevitz，美国专利6,676,622；2004）以及从血液中除去丙型肝炎病毒（Ogino等，美国专利6,600,014；2013）。然而，与吸附剂结合的抗体或蛋白会极大地增加血液灌注或血浆灌流设备的副作用，并会极大地增加保持设备无菌性的难度。通过直接血液灌注除去β2-微球蛋白对肾病患者是有益的（Kazama，“Nephrol.Dial.Transplant”，2011，16:31-35）。Braverman等（美国专利5,904,663；1999）记载了在至的直径范围内具有孔的增强部分的吸附剂用于从血液中除去β2-微球蛋白，Davankov等（美国专利6,527,735；2003）记载了该吸附剂用于从生理性流体中除去分子量在300道尔顿至30,000道尔顿范围内的毒素。Strom等（美国专利6,338,801；2002）记载了旨在吸附β2-微球蛋白的具有在至范围内孔径的聚合物树脂的合成方法。然而，本专利技术人的体外研究表明Davankov和Strom提出的孔结构在血清白蛋白的存在下对诸如β2-微球蛋白和细胞色素-c的中型蛋白的选择性吸附来说是不够的。对比现有公开，本专利技术中叙述的多孔聚合物吸附剂表明对吸附小型和中型蛋白的高选择性而排除对具有大于50,000道尔顿分子量的大型蛋白的吸附。更重要地，本专利技术公开了用于血液灌注的吸附剂适于长期临床治疗，这是因为诸如白蛋白、红细胞、血小板和白细胞的健康组分被保持在临床可接受的水平。
技术实现思路
一个实施方式中，本专利技术提供了一种聚合物体系，包含至少一种具有多个孔的聚合物，且所述聚合物具有至少一个直径为约250埃至约2000埃的传输孔，且所述聚合物具有比所述聚合物容量孔体积的约1.8%至约78%大的传输孔体积。出于本专利技术的目的，术语“传输孔”定义为允许分子向有效孔快速“传输”的孔，而术语“传输孔体积”意指每单位质量聚合物的“传输”孔的体积。另一个实施方式中，所述孔具有大于100埃至约2000埃的直径。再一个实施方式中，所述聚合物能够从血液中吸附大于20,000道尔顿至小于50,000道尔顿的蛋白分子，并排除对大于50,000道尔顿的血液蛋白的吸附。又一个实施方式中，所述聚合物具有约0.315cc/g至约1.516cc/g的孔体积。还一个实施方式中，所述聚合物具有比所述容量孔体积的约21.97%至约98本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.09.09 US 12/807,5971.一种聚合物体系，包含至少一种具有多个孔的聚合物，所述聚合物具有至少一个直径为250埃至2000埃的传输孔，所述聚合物具有所述聚合物容量孔体积的1.8％至78％的传输孔体积，其中所述容量孔具有100埃至2000埃的直径。2.如权利要求1所述的聚合物体系，其中所述聚合物能够从血液中吸附大于20,000道尔顿至小于50,000道尔顿的蛋白分子，并排除对大于50,000道尔顿的血液蛋白的吸附。3.如权利要求1所述的聚合物体系，其中所述聚合物具有0.315cc/g至1.516cc/g的孔体积。4.如权利要求1所述的聚合物体系，其中所述聚合物具有所述容量孔体积的21.97％至98.16％的有效孔体积。5.如权利要求1所述的聚合物体系，其中所述聚合物包含有效孔，所述有效孔具有100埃至250埃的直径。6.如权利要求1所述的聚合物体系，其中所述聚合物为生物相容的。7.如权利要求1所述的聚合物体系，其中所述聚合物为血液相容的。8.如权利要求1所述的聚合物体系，其中所述聚合物的几何形状为球形珠子。9.如权利要求1所述的聚合物体系，其中所述聚合物在与全血的直接接触中使用以吸附蛋白分子并排除对大的血液蛋白的吸附，所述蛋白分子选自主要由细胞因子和β2-微球蛋白组成的组中，所述大的血液蛋白选自主要由血红蛋白、白蛋白、免疫球蛋白、纤维蛋白原、血清蛋白和其它大于50,000道尔顿的血液蛋白组成的组中。10.如权利要求1所述的聚合物体系，其中所述聚合物具有吸附小于50,000道尔顿的蛋白的内表面选择性，对吸附维生素、葡萄糖、电解质、脂肪和其它由血液携带的亲水性小分子营养物具有小选择性或没有选择性。11.如权利要求1所述的聚合物体系，其中所述聚合物用悬浮聚合法制成。12.如权利要求1所述的聚合物体系，其中所述聚合物由苯乙烯和乙基乙烯基苯的芳族单体与交联剂构成，所述交联剂选自主要由二乙烯基苯、三乙烯基环己烷、三乙烯基苯、二乙烯基萘、二乙烯基砜、三丙烯酸三...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨伟泰，罗伯特·奥尔布赖特，托马斯·戈洛比什，文森特·科波尼，菲利普·陈，
申请(专利权)人：细胞吸附剂公司，
类型：
国别省市：