多环氨基酸衍生物及其使用方法技术

本发明专利技术涉及多环氨基酸衍生物及其使用方法。具体地，本申请公开了下式I和II的化合物，以及包含所述化合物的组合物，和所述化合物用于治疗、预防和管理5-羟色胺介导的疾病和病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
多环氨基酸衍生物及其使用方法本申请为国际申请PCT/US2006/047579于2008年6月30日进入中国国家阶段、申请号为200680049907.0、专利技术名称为“多环氨基酸衍生物及其使用方法”的分案申请。本申请要求2005年12月29日提交的美国专利申请No.60/754,955的优先权。
本专利技术涉及多环化合物，含有所述化合物的组合物，及其在治疗、预防和管理疾病和病症中的应用。
技术介绍
神经递质5-羟色胺[5-羟基色胺(5-HT)]参与情绪控制的多个中枢神经方面，并参与调节睡眠、焦虑、酗酒、药物滥用、进食、和性行为。在外周组织中，5-羟色胺据报道牵涉调节血管张力、肠道运动性、初期止血、和细胞-介导的免疫反应。Walther，D.J.等，Science299：76(2003)。酶色氨酸羟化酶(TPH)催化5-羟色胺生物合成的限速步骤。TPH的两种同工型已被报道：TPH1，其在外周、主要在胃肠(GI)道中表达；以及TPH2，其在脑中表达。参见同上。同工型TPH1由tph1基因编码；TPH2由tph2基因编码。参见同上。已报道了tph1基因遗传缺失的小鼠(“基因敲除小鼠”)。在一种情形下，小鼠据报道在经典的5-羟色胺能脑区表达正常量的5-羟色胺，但在外周大量缺乏5-羟色胺。参见同上。在另一情形下，基因敲除小鼠显示出异常的心脏活动，这归因于外周5-羟色胺缺乏。F.等，PNAS100(23)：13525-13530(2003)。由于5-羟色胺参与如此多的生化过程，影响5-羟色胺水平的药物经常要留意副作用。因此，需要新的途径来治疗受5-羟色胺影响的疾病和病症。
技术实现思路
本专利技术部分涉及式I化合物：及其可药用盐和溶剂化物，其中：A为任选取代的环烷基，芳基，或杂环；X为键(即，A直接与D连接)，-O-，-S-，-C(O)-，-C(R4)＝，＝C(R4)-，-C(R3R4)-，-C(R4)＝C(R4)-，-C≡C-，-N(R5)-，-N(R5)C(O)N(R5)-，-C(R3R4)N(R5)-，-N(R5)C(R3R4)-，-ONC(R3)-，-C(R3)NO-，-C(R3R4)O-，-OC(R3R4)-，-S(O2)-，-S(O2)N(R5)-，-N(R5)S(O2)-，-C(R3R4)S(O2)-，或-S(O2)C(R3R4)-；D为任选取代的芳基或杂环；R1为氢或任选取代的烷基、烷基-芳基、烷基-杂环、芳基或杂环；R2为氢或任选取代的烷基、烷基-芳基、烷基-杂环、芳基或杂环；R3为氢，烷氧基，氨基，氰基，卤素，羟基，或任选取代的烷基；R4为氢，烷氧基，氨基，氰基，卤素，羟基，或任选取代的烷基或芳基；各R5独立地为氢或任选取代的烷基或芳基；以及n为0-3。本专利技术还包括式II化合物：及其可药用盐和溶剂化物，其中：A为任选取代的环烷基，芳基，或杂环；X为键(即，A直接与D连接)，-O-，-S-，-C(O)-，-C(R4)＝，＝C(R4)-，-C(R3R4)-，-C(R4)＝C(R4)-，-C≡C-，-N(R5)-，-N(R5)C(O)N(Rx)-，-C(R3R4)N(R5)-，-N(R5)C(R3R4)-，-ONC(R3)-，-C(R3)NO-，-C(R3R4)O-，-OC(R3R4)-，-S(O2)-，-S(O2)N(R5)-，-N(R5)S(O2)-，-C(R3R4)S(O2)-，或-S(O2)C(R3R4)-；D为任选取代的芳基或杂环；E为任选取代的芳基或杂环；R1为氢或任选取代的烷基、烷基-芳基、烷基-杂环、芳基或杂环；R2为氢或任选取代的烷基、烷基-芳基、烷基-杂环、芳基或杂环；R3为氢，烷氧基，氨基，氰基，卤素，羟基，或任选取代的烷基；R4为氢，烷氧基，氨基，氰基，卤素，羟基，或任选取代的烷基或芳基；R5为氢或任选取代的烷基或芳基；以及n为0-3。具体化合物抑制TPH(例如，TPH1)活性。本专利技术还涉及药物组合物，以及涉及治疗、预防和管理多种疾病和病症的方法。附图说明参照附图可理解本专利技术的方面。图1显示本专利技术的有效TPH1抑制剂口服后在小鼠胃肠道和脑中的作用。所有数据以对照(服用介质)组的平均值的百分比表示。误差棒为S.E.M。N＝5/组。符号为*，相对对照组p＜0.05。对脑数据而言，p＝0.5，单因素方差分析。专利技术详述本专利技术部分基于下列发现：敲除小鼠的tph1基因显著降低GI5-羟色胺的水平，然而对中枢神经系统(CNS)的可测量的影响即便有的话也很小。本专利技术还基于对抑制TPH(例如，TPH1)的化合物的发现。当给药至哺乳动物时，本专利技术优选的化合物降低5-羟色胺水平，并可用于治疗、预防和管理大范围的疾病和病症。定义除非另有说明，术语“烯基”表示带有2-20个(例如，2-10或2-6个)碳原子并包括至少一个碳-碳双键的直链、支链和/或环状烃。代表性烯基部分包括乙烯基，烯丙基，1-丁烯基，2-丁烯基，异丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-甲基-1-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，1-庚烯基，2-庚烯基，3-庚烯基，1-辛烯基，2-辛烯基，3-辛烯基，1-壬烯基，2-壬烯基，3-壬烯基，1-癸烯基，2-癸烯基和3-癸烯基。除非另有说明，术语“烷基”表示带有1-20个(例如，1-10或1-4个)碳原子的直链、支链和/或环状(“环烷基”)烃。带有1-4个碳的烷基部分称作“低级烷基”。烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正-丁基，叔-丁基，异丁基，戊基，己基，异己基，庚基，4，4-二甲基戊基，辛基，2，2，4-三甲基戊基，壬基，癸基，十一烷基和十二烷基。环烷基部分可以是单环或多环，其例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，和金刚烷基。烷基部分的其他例子具有直链、支链和/或环状部分(例如，1-乙基-4-甲基-环己基)。术语“烷基”包括饱和烃，以及烯基和炔基部分。除非另有说明，术语“烷氧基”表示-O-烷基。烷氧基的例子包括-OCH3，-OCH2CH3，-O(CH2)2CH3，-O(CH2)3CH3，-O(CH2)4CH3，和-O(CH2)5CH3。除非另有说明，术语“烷芳基”或“烷基-芳基”表示与芳基部分结合的烷基部分。除非另有说明，术语“烷基杂芳基”或“烷基-杂芳基”表示与杂芳基部分结合的烷基部分。除非另有说明，术语“烷基杂环”或“烷基-杂环”表示与杂环部分结合的烷基部分。除非另有说明，术语“炔基”表示带有2-20个(例如，2-20或2-6个)碳原子并包括至少一个碳-碳三键的直链、支链和/或环烃。代表性炔基部分包括乙炔基，丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-甲基-1-丁炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，5-己炔基，1-庚炔基，2-庚炔基，6-庚炔基，1-辛炔基，2-辛炔基，7-辛炔基，1-壬炔基，2-壬炔基，8-壬炔基，1-癸炔基，2-癸炔基和9-癸炔基。除非另有说明，术语“芳基”表示芳香环或由碳和氢原子组成的芳族或部分芳族环系统。芳基部分可包含多个结合或稠合在一起的环。芳基部分的例子包括蒽基，薁基(azulenyl)，联苯基，芴基，茚满基，茚基，萘基，菲基，苯基，1，2，3，4-四氢-萘，和甲苯基。本文档来自技高网...

【技术保护点】
由下式表示的化合物：其中A是任选被C1?4烷基、卤代C1?4烷基、卤素或C1?4烷氧基中的一个或多个取代的联苯基；R2是氢；而R4是氢或任选被卤素取代的C1?4烷基。FSA00000865220700011.tif

【技术特征摘要】
2005.12.29 US 60/754,9551.由下式表示的化合物或其可药用盐：其中A1和A2各自独立地是任选取代的C3-6环烷基、苯基或杂环基，其任选被C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素或C1-4烷氧基中的一个或多个取代，其中所述杂环基是吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，吡咯基，咪唑基，三唑基，噻唑基，噻吩基或呋喃基；X是-OC(R3R4)-或-C(R3R4)O-；D是嘧啶基；E是苯基；R1是氢；R2是氢；R3是氢；R4是氢或任选被卤素取代的C1-4烷基；以及n是1。...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿罗基亚萨米·德瓦萨加亚拉伊，金海虹，刘清云，布雷特·马丽内里，拉克沙玛·萨马拉，史志才，阿肖克·图努里，王英，吴文学，张成敏，张海明，
申请(专利权)人：莱西肯医药有限公司，
类型：发明
国别省市：