应用硫酸多糖治疗出血障碍的方法技术

披露了使用非抗凝血的硫酸多糖(NASPs)作为促凝血剂用于治疗出血障碍的方法。NASPs可作为单一试剂给药或与另外的NASPs或其它药物（例如凝血因子VII、VIII和IX）联合给药以促止血。特别是，描述了NASPs在治疗包括先天性凝血功能障碍、后天性凝血功能障碍和创伤引起的出血病症的出血障碍中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及包括先天性凝血功能障碍、后天性凝血功能障碍以及创伤引发的出血病症在内的出血障碍的治疗。特别是，本专利技术涉及在血友病中用非抗凝血的硫酸多糖(NASP)以改善凝血并止血。北曰冃Z宁'正常的血液凝固是一种复杂的生理和生化过程，涉及凝血因子级联系统活化，在局部血管收缩的同时引起血纤蛋白形成和血小板聚集(Davie等，Biochemistry30:10363, 1991评论)。凝血级联由被认为是启动正常凝血的主要方式的“外源性”途径和有助于扩大凝血响应的“内源性”途径组成。对出血性创伤正常的响应包括外源性途径的活化。当血液与一种创伤后暴露于或表达在组织上的凝血因子VII的辅因子一组织因子(TF)接触时，启动外源性途径的活化。TF与FVII形成复合物，以促进FVIIa的产生。然后，FVIIa与TF结合，将FX转化为丝氨酸蛋白酶Fxa，其为凝血酶原酶复合物的关键组分。通过FXa/FVa/钙/磷脂复合物将凝血酶原转化为凝血酶，刺激了血纤蛋白的形成和血小板的活化，这一切都是正常凝血所必需的。此外，通过内源性途径因子IXa和VIIIa进一步增强了正常止血，其也是将FX转化为Fxa。出血障碍中的凝血不充分，这可能是由先天性凝血功能障碍、后天性凝血功能障碍或创伤引发的出血病症所引起。出血是一种最严重的且表现明显的疾病，可从局部发生或延及全身。局部性出血与损伤相关，且因有缺陷的止血机制而进一步复杂化。任何凝血因子先天性或后天性的缺乏都伴随着出血倾向。先天性凝血功能障碍包括血友病，其是一种包括凝血因子VIII缺乏(血友病A)或凝血因子IX缺乏(血友病B)和血管性血友病(vonWillebrands disease)在内的隐性X—连锁疾病。其中的血管性血友病是一种包括重度血管性血友病因子缺乏在内的罕见的出血障碍。由于疾病过程，后天性凝血功能障碍可在无既往出血史的个体中出现。例如，后天性凝血功能障碍可由凝血因子抑制剂或抗凝血因子的自身免疫所引起，所述凝血因子例如凝血因子VII1、血管性血友病因子、凝血因子IX、V、X1、XII和XIII ;或由诸如肝病引发的止血障碍所引起，其与合成的凝血因子减少相关。通常，凝血因子缺乏是通过因子置换来治疗，其昂贵、不便(静脉注射)，且不一定总是有效。有20%的接受长期凝血因子置换疗法的患者可能产生抗置换因子的中和抗体。因此，需要有新的疗法用于治疗出血障碍。适用于众多出血障碍的安全、便利且有效的单一药剂将有利地影响着临床实践。专利技术概述 本专利技术提供了使用非抗凝血的硫酸多糖(NASPs)作为促凝血剂、治疗出血障碍的方法和组合物。NASPs可作为单一药剂给药，或与另一种NASPs或其它的止血剂联合给药。特别是，本文描述了 NASPs在治疗包括先天性凝血功能障碍，后天性凝血功能障碍，以及创伤引起的出血病症的出血障碍中的应用。在一方面，本专利技术提供了一种治疗需要增强凝血的受治疗者的方法，该方法包括给予所述受治疗者治疗有效量的含有非抗凝血的硫酸多糖(NASP)的组合物。在某些实施方案中，本专利技术提供了一种治疗具有出血障碍的受治疗者的方法，该方法包括给予所述受治疗者治疗有效量的含有NASP的组合物。在某些实施方案中，NASP选自由N-乙酰基-肝素(NAH)、N_乙酸基-脱-O-硫酸化肝素(NA-de-o-SH)、脱-N-硫酸化肝素(De-NSH)、脱-N-硫酸化乙酰化肝素(De-NSAH)、高碘酸氧化肝素(POH)、化学硫酸化海带多糖(CSL)、化学硫酸化褐藻酸(CSAA)、化学硫酸化果胶(CSP)、硫酸葡聚糖(DXS)、肝素衍生的寡糖(HDO)、戊聚糖多硫酸酯(PPS)和岩藻依聚糖组成的组。在其它实施方案中，NASP选自由先前所列化合物的低分子量片段组成的组。在优选的实施方案中，当在dPT测定中测试时，NASP的片段减少了血液凝血时间。在一个实施方案中，所述NASP是一种 岩藻依聚糖片段，其在dPT测定中测试时减少了血液凝血时间。在其它实施方案中，所述NASP能与一种或多种不同的NASPs同时给药，和/或与一种或多种其它的治疗剂联合给药。在某些实施方案中，给予受治疗者NASP以治疗由以下所列出血障碍组成的组:血友病A，血友病B，血管性血友病，原发性血小板减少症，一种或多种接触因子的缺乏，例如凝血因子X1、凝血因子XI1、前激肽释放酶和高分子量激肽原(HMWK)，一种或多种与临床上明显可见的出血相关的凝血因子的缺乏，例如凝血因子V、凝血因子VI1、凝血因子VII1、凝血因子IX、凝血因子X、凝血因子XII1、凝血因子II (低凝血酶原血)和血管性血友病因子，维生素K缺乏症，纤维蛋白原病症包括纤维蛋白原缺乏血症，低纤维蛋白原血症和异常纤维蛋白原血症，α 2_抗血纤蛋白酶缺乏症以及过量流血，例如由肝病、肾脏病、血小板减少症、血小板机能障碍、血肿、内出血、关节积血、外科手术、创伤、低体温、行经以及怀孕引起的过量流血。在某些实施方案中，给予受治疗者NASP以治疗由血液因子缺乏引起的先天性凝血功能障碍或后天性凝血功能障碍。所述血液因子缺乏可由一种或多种凝血因子缺乏所致，包括但不限于凝血因子V、凝血因子VI1、凝血因子VII1、凝血因子IX、凝血因子X1、凝血因子XI1、凝血因子XIII和血管性血友病因子。在某些实施方案中，联合给予所述具有出血障碍的受治疗者治疗有效量的含有NASP的组合物以及另一种治疗剂。例如，可给予所述受治疗者治疗有效量的含有NASP的组合物以及一种或多种选自由凝血因子X1、凝血因子XI1、前激肽释放酶、高分子量激肽原(HMWK)、凝血因子V、凝血因子VI1、凝血因子VII1、凝血因子IX、凝血因子X、凝血因子XII1、凝血因子I1、凝血因子VIIa和血管性血友病因子组成的组的凝血因子。治疗可进一步包括给予促凝血剂例如:凝血酶；内源性凝血途径活化剂，包括凝血因子Xa、凝血因子IXa、凝血因子XIa、凝血因子XIIa和Villa、前激肽释放酶和高分子量激肽原；或外源性凝血途径活化剂，包括组织因子、凝血因子Vila、凝血因子Va和凝血因子Xa。用于治疗具有出血障碍的受治疗者的治疗剂可在相同或不同的组合物中，并且在与NASP同时、之前或之后给予。在另一方面，本专利技术提供了一种逆转受治疗者中抗凝血剂效应的方法，该方法包括给予受治疗者治疗有效量的含有非抗凝血的硫酸多糖(NASP)的组合物。在某些实施方案中，受治疗者可以是已用抗凝血剂进行了治疗，这些抗凝血剂包括但不限于肝素、诸如丙酮苄羟香豆素或双香豆素的香豆素衍生物、组织因子通道抑制剂(TFPI)、抗凝血酶II1、狼疮抗凝剂、线虫抗凝肽(NAPc2)、活性位点封闭的凝血因子VIIa (凝血因子VIlai)、凝血因子IXa抑制剂、凝血因子Xa抑制剂、包括磺达肝癸钠(fondaparinux)、达肝癸钠(idraparinux)、DX_9065a 和瑞扎沙班(razaxaban) (DPC906),凝血因子 Va 和 VIIIa 抑制剂、包括激活蛋白C(APC)和可溶性血栓调节蛋白，凝血酶抑制剂，包括水蛭素、比伐卢定(bivalirudin)、阿加曲班(argatroban)和希美加曲(ximelagatran)。在某些实施方案中，所述受治疗者中本文档来自技高网...

【技术保护点】
非抗凝血的硫酸多糖(NASP)在制备用于治疗需要增强凝血的受治疗者的组合物中的应用。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：科尔克·W·约翰逊，
申请(专利权)人：巴克斯特国际公司，巴克斯特医疗保健股份有限公司，
类型：发明
国别省市：