本发明专利技术涉及用于调节补体旁路途径(CAP)、补体经典途径(CCP)、补体凝集素/甘露糖途径(CMP)或以上的组合的方法和材料，以及用于将诊断剂、预防剂和治疗剂靶向于体内组织局部区域的方法和材料，从而所述诊断剂、预防剂和治疗剂可以更直接地对预期的靶细胞或组织发挥作用，同时与以非靶向的系统性方式给予相同或相似试剂相比，具有降低的相关系统作用。因此，本发明专利技术的方法和材料可以实现增加的功效、较低的阈值有效剂量和/或较低的有效维持剂量、和/或在发生的频率或严重程度或两者中的降低的相关不良作用或副作用。本发明专利技术还涉及用于调节宿主体液免疫应答，特别是降低、抑制或防止宿主体液免疫应答的方法和材料。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于调节补体旁路途径(CAP)、补体经典途径(CCP)、补体凝集素/甘露糖途径(CMP)或以上的组合的方法和材料，以及用于将诊断剂、预防剂和治疗剂靶向于体内组织局部区域的方法和材料，从而所述诊断剂、预防剂和治疗剂可以更直接地对预期的靶细胞或组织发挥作用，与以非靶向的系统性方式给予相同或相似试剂相比，具有降低的相关系统作用。因此，本专利技术的方法和材料可以实现增加的功效、较低的阈值有效剂量和/或较低的有效维持剂量、和/或在发生的频率或严重程度或两者中的降低的相关不良作用或副作用。本专利技术还涉及用于调节宿主体液免疫应答，特别是降低、抑制或防止宿主体液免疫应答(例如，自身免疫疾病患者中发生的对自身抗原的免疫应答)的方法和材料。
技术介绍
补体系统在许多自身免疫病病、炎性疾病和缺血性疾病的病理机制中发挥重要的作用。不适当的补体活化及其在宿主细胞上的沉积可导致补体介导的细胞和靶组织的溶解和/或损伤，以及由于产生强力的炎症介质而导致的组织破坏。补体系统的活性中关键之处在于来源于血清蛋白补体C3的加工后蛋白片段与补体活化的组织位点的共价连接。该特殊的性质是由于C3中存在硫酯键，当硫酯键在C3活化中被切割时，将C3转化为称为C3b的形式，然后C3b可利用酯或 酰胺键而与细胞和组织附着分子连接。一旦C3b共价连接后，其被快速加工为iC3b、C3dg和C3d形式，其中每个形式保留与靶组织位点的共价连接。该加工导致将组织“标记”为炎性损伤或其它补体相关过程在进行中的组织。补体可通过下述三个途径中的任一个被活化:经典途径、凝集素途径和旁路途径。经典途径是通过补体系统蛋白Clq与抗原-抗体复合物、穿透素或凋亡细胞的结合而被活化。穿透素包括C反应蛋白和血清淀粉样蛋白P组分。凝集素途径是通过微生物碳水化合物与甘露糖结合凝集素的结合或通过纤维胶原素与碳水化合物或乙酰化分子的结合而被启动。旁路途径是在具有中性电荷或正电荷性质并且不表达或不含有补体抑制剂的病原体的表面上活化的。其来自称为C3的“慢速运转(tickover)”的过程，该过程自然发生，涉及构象改变的C3与因子B的相互作用，并导致活化的C3b在病原体或其它表面上的固定。当某些抗体通过含IgA的免疫复合物阻断内源调节机制时，或当补体调节蛋白表达降低时，也可以启动旁路途径。此外，当通过经典或凝集素途径或通过慢速运转过程本身沉积在靶标上的C3b结合因子B时，通过称为“放大环”的机制启动旁路途径。参见MulIer-Eberhard(1988)Ann.Rev.Biochem.57:321。例如，Holers 和同事已证实，当初始补体活化之后炎性细胞被动员时，旁路途径在局部损伤位点处被放大。Girardi et al.，J.Clin.1nvest.2003, 112:1644。然后,通过旁路途径的显著的补体放大通过一定机制发生，该机制涉及固定补体、旁路途径成分的局部合成的受损细胞的额外产生，或更可能是由于携带预先形成的C3和备解素的浸润的炎性细胞显著增加该位点的特异性活化。当循环的因子B结合活化的C3b时，启动旁路途径放大。然后，该复合物被循环的因子D切割而产生酶学活性的C3转化酶复合物C3bBb。C3bBb切割其它C3产生的C3b，其驱动炎症并且还进一步放大活化过程，从而产生正向反馈环。因子H是旁路补体途径活化以及在慢速运转机制中与因子B竞争结合构象改变的C3和在放大环中与因子B竞争结合C3b的启动机制的关键调节剂(抑制剂)。C3b与因子H的结合还导致C3b被因子I降解为失活形式iC3b(也称为C3bi)，从而对补体活化施加进一步的检查。因子H调节以约500 μ g/ml的血浆浓度循环的流动相的补体，但是其与细胞的结合是由存在的带负电的表面以及固定的C3b、iC3b、C3dg或C3d所增强的调节现象。Jozsi et al., Histopathol.(2004)19:251-258。多种疾病的病因学和进展涉及补体活化、C3片段固定和补体介导的炎症。补体活化的下调已被证实在动物模型和离体研究的数种疾病的治疗中是有效的，包括，例如，系统性红斑狼疮和肾小球肾炎(Y.Wang et al.，Proc.Nat ’ I Acad.Sc1.USA(1996)93:8563-8568)、风湿性关节炎(Y.Wanget al.，Proc.Nat’ I Acad.Sc1.USA(1995)92:8955-8959)、体外循环和血液透析(C.S.Rinder, J.Clin.1nvest.(1995)96:1564-1572)、器官移植中的超急性排斥(T.J.Kroshus et al.，Transplantation (1995)60:1194-1202)> 心肌梗塞(J.W.Homeister et al., J.1mmunol.(1993) 150:1055-1064; H.F.Weisman et al.，Science (1990) 249:146-151)、缺血 / 再灌注损伤(E.A.Amsterdam et al., Am.J.Physiol.(1995) 268:H448_H457)、例如肾的抗体介导的同种异体移植物排斥(J.B.Colvin, J.Am.Soc.Nephrol.(2007) 18 (4): 1046-56)及成人呼吸窘迫综合征(R.Rabinovici et al., J.1mmunol.(1992) 149:1744-1750)。此外，其它炎性疾病状态和自身免疫/免疫复合物病也与补体活化紧密相关(B.P.Morgan.Eur.J.Clin.1nvest.(1994)24:219-228)，包括，但不限于热损伤、重度哮喘、过敏性休克、肠炎、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、多发性硬化、重症肌无力、心肌炎、膜增生性肾小球肾炎、非典型溶血性尿毒症综合征 、修格兰氏综合征、肾和肺缺血/再灌注及其它器官特异性炎性病症。关于补体活化在局部组织C3活化和炎性损伤发生的所有疾病的发病机制和损伤中是否是必需的这一点，目前还不确定；但是，C3片段固定作为相关事件几乎被普遍发现。US2008/0267980和US2008/0221011中描述了使用补体受体2 (CR2)或其功能片段来将补体调节剂靶向于组织，所述组织展现出或表达CR2能结合的C3或C3片段，包括C3b、iC3b、C3d和C3dg，通过引用将上述申请的公开内容并入本文。这样的CR2分子及其功能片段可用于靶向作用，因为前两个N末端短同源重复结构域(SCR)包含iC3b和C3dg中含有的暴露的C3d的活性结合位点。通过引用将本文引用的所有出版物、专利、专利申请和公开的专利申请的公开内容整体并入本文。专利技术概述因为受到物理、化学或其它损害或损伤的组织和细胞上表达和展示C3片段，因此本专利技术人假设利用针对C3片段(例如C3d)的抗体可以实现补体调节。此外，通过将治疗剂或预防剂靶向于这些损害或损伤的位点，可以实现补体相关病症的更有效的治疗或预防。例如，通过将治疗剂或预防剂连接于能结合C3片段的靶向部分(例如针对C3d或C3dg的抗体)可实现所述靶向。利用这些手段，当系统性给予试剂时，在这些损伤的位点可以实现靶向治疗剂本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：V·迈克尔·霍勒斯，乔舒亚·M·瑟曼，路德米拉·库里克，
申请(专利权)人：科罗拉多大学董事会，法人团体，
类型：
国别省市：
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