速效胰岛素联合长效胰岛素制造技术

包含长效胰岛素化合物、速效胰岛素化合物、烟碱化合物和氨基酸的胰岛素制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含长效胰岛素化合物、速效胰岛素化合物、烟碱化合物和氨基酸的胰岛素制剂。本专利技术还涉及制备具有长效特性和速效特性的胰岛素制剂的方法，及制备用于治疗糖尿病的药用组合物的方法。
技术介绍
糖尿病是其中利用葡萄糖的能力部分或完全丧失的代谢障碍(metabolic disorder)。所有人中约5%患有糖尿病，并且该障碍接近流行比例。自从20世纪20年代引入胰岛素以来，在糖尿病治疗中已作出连续改善。为了帮助避免高血糖水平，糖尿病患者经常实行多次注射治疗，由此每餐给予胰岛素。由于糖尿病患者已经用胰岛素治疗了几十年，因此主要需要安全和改善生活质量的胰岛素制剂。在市售的胰岛素制剂中，可提及速效、中效和长效制剂。目前，糖尿病(I型糖尿病和2型糖尿病)的治疗越来越大程度上依赖于所谓的强化胰岛素治疗。根据该方案，患者经每日多次胰岛素注射治疗，包括每日I次或2次注射长效膜岛素以满足基本膜岛素需求，辅以推注速效膜岛素以满足进餐相关的膜岛素需求。在糖尿病的治疗中，已经提出和使用许多种胰岛素药用制剂，如普通胰岛素(如Actrapid )、低精蛋白锌胰岛素(称为NPH)、胰岛素锌混悬液(如Semilente 、Lente 和Ultralente )、和双相低精蛋白锌胰岛素(如NovoMix )。也已开发人胰岛素类似物和衍生物，针对特定的作用特性即速效或长效设计。长效胰岛素类似物德谷胰岛素目前处于3a期临床(Begin ),而德谷胰岛素和速效门冬胰岛素的双相制剂DegludecPlus已进入3期临床(BOOST )。包含速效胰岛素类似物的一些市售胰岛素制剂包括NovoRapid (B28Asp人胰岛素制剂)、Humalog (B28LysB29Pro人胰岛素制剂)和Apidra (B3LysB29Glu人胰岛素制剂)。包含长效胰岛素类似物 的一些市售胰岛素制剂包括Lantus (甘精胰岛素制剂)和Levemir (地特胰岛素制剂)。国际申请WO 91/09617 和 W0/9610417 (Novo Nordisk A/S)公开了含有烟酰胺或烟酸或其盐的胰岛素制剂。通常胰岛素药用制剂通过皮下注射给药。对于患者重要的是胰岛素的作用特性，指胰岛素对葡萄糖代谢的作用作为从注射开始的时间的函数。在该特性中，起效时间、最大值和总作用持续时间尤其重要。在推注胰岛素的情况下，患者期望和要求具有不同作用特性的多种胰岛素制剂。一个患者在同一天可能使用具有非常不同的作用特性的胰岛素制齐U。所期望的作用特性例如取决于当天的时间和患者进餐的量和组成。胰岛素的独特性质是其缔合成六聚体的能力，以这种形式，在生物合成和储存期间防止激素化学和物理降解。胰岛素的X射线晶体学研究表明，六聚体由通过3次旋转轴关联的3个二聚体组成。这些二聚体通过位于3次轴中心上2个锌离子的相互作用紧密缔合。当人胰岛素以高浓度药用制剂的形式注射到皮下组织时，它自我缔合，而相对较慢地解离成单体。胰岛素的六聚体和二聚体比单体较慢透过毛细血管壁。WO 2003/094956和WO 2003/094951公开了速效和长效的稳定的胰岛素(酰化胰岛素、地特胰岛素)。WO 2007/074133公开了包含长效酰化胰岛素(德谷胰岛素)和速效胰岛素(门冬胰岛素)的组合物。对于患者同等重要的是胰岛素制剂的化学稳定性，例如由于大量使用笔式注射装置，如含有Penfiir药筒的装置，所述药筒中储存胰岛素制剂直至整个药筒变空，对于含有1.5-3.0 ml药筒的装置可能是至少1-2周。在储存期间，胰岛素结构中发生共价化学变化。这可导致形成可能活性较低和/或潜在免疫原性的分子，如脱酰胺产物和较高分子量的转化产物(二聚体、聚合物)。此外，胰岛素制剂的物理稳定性也是重要的，因为长期储存可最终导致形成无生物活性和潜在免疫原性的不溶性原纤维。专利技术概述 本专利技术涉及包含长效胰岛素化合物、速效胰岛素化合物、烟碱化合物和/或其盐和氨基酸的胰岛素制剂。本专利技术涉及具有改善的速效胰岛素化合物的吸收速率，同时维持长效胰岛素化合物的长效特性的胰岛素制剂。本专利技术还涉及具有有利的化学和物理稳定性的制剂。在一个实施方案中，本专利技术涉及胰岛素制剂，其包含: 长效胰岛素化合物，其为酰化胰岛素或酰化胰岛素类似物， 速效胰岛素化合物，其为胰岛素类似物或人胰岛素， 烟碱化合物，和 精氨酸。在另一个实施方 案中，本专利技术还考虑治疗受试者糖尿病或降低受试者血糖水平的方法，包括给予受试者或哺乳动物根据本专利技术的胰岛素制剂。附图说明图1表示通过在制剂中包含80 mM (点线)、120 mM (实线)和230 mM (虚线)烟酰胺(实施例3)，提高了 Boost 制剂(灰线)中门冬胰岛素的吸收速率。图2表示通过包含230 mM烟酰胺(虚线)，改变了 Boost 制剂(灰线)中德谷胰岛素的动力学特性，而包含80 mM (点线)或120 mM (实线)烟酰胺的制剂与对照制剂类似(实施例3)。图3表示通过包含230 mM (虚线)或120 mM烟酰胺(实线)，减少了根据表I的与门冬胰岛素结合的制剂中德谷胰岛素的多六聚体形成，而根据利用Superose 6PC柱上尺寸排阻色谱的缓冲盐水中的体外模型，包含80 mM (点线)或40 mM烟酰胺(点划线)的制剂的多六聚体复合物的峰高，与不含烟酰胺的对照制剂(灰实线)大致相同(实施例5)。专利技术详述 本专利技术涉及包含长效胰岛素化合物、速效胰岛素化合物、烟碱化合物和/或其盐和氨基酸的胰岛素制剂。意外发现本专利技术胰岛素制剂中的速效胰岛素化合物在皮下注射后的吸收快于对照胰岛素制剂的吸收。这种性质可用于速效胰岛素，特别是与每餐前给予胰岛素的多次注射方案有关。由于起效更快，可以比传统速效胰岛素溶液更接近进餐方便地使用胰岛素。此夕卜，胰岛素的更快消失可以减少餐后低血糖的风险。同时，本专利技术胰岛素制剂中长效胰岛素化合物的多六聚体的形成，仍然有利于长效胰岛素化合物。本专利技术的胰岛素制剂是包含长效胰岛素化合物诸如德谷胰岛素、速效胰岛素化合物诸如门冬胰岛素、烟碱化合物诸如烟酰胺，和氨基酸精氨酸的混合制剂。在一个实施方案中，本专利技术的胰岛素制剂可包含其它氨基酸。这些胰岛素制剂具有比现有疗法更接近地模拟正常生理学的快速吸收和超长效特性。此外，本专利技术的胰岛素制剂具有适合市售药用制剂的化学和物理稳定性。本专利技术的胰岛素制剂与现有胰岛素疗法相比，提供甚至更快的速效胰岛素化合物的起效，而不改变长效胰岛素化合物的超长效特性。制剂中的超速效胰岛素化合物具有恢复第一相胰岛素释放、注射方便和停止肝葡萄糖生成的优点。通过猪的若干ρκ/ro实验表明，本专利技术的胰岛素制剂与诸如boost 的常规制剂相比，具有从皮下组织到血浆的有利的吸收速率，初始吸收速率的增长为1.5-3倍。这种更快的吸收速率可以改善血糖控制和便利性，并可以允许从餐前给药转为餐后给药。本专利技术部分基于以下意外发现，即尽管添加烟酰胺提高了速效胰岛素类似物的吸收速率，但它还通过明显增加HMWP的量对化学稳定性产生负面影响。本专利技术的胰岛素制剂通过添加精氨酸具有改善的化学稳定性，这反映在例如储存后二聚体和聚合物和脱酰胺胰岛素的形成减少。在猪模型中，添加高浓度烟酰胺表现出改变德谷胰岛素的长效特性本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S哈维伦德，U里贝马德森，I乔纳森，HB奥森，
申请(专利权)人：诺沃—诺迪斯克有限公司，
类型：
国别省市：