用于递送白介素-1受体拮抗剂的方法和组合物技术

提供了有关产生和使用富含白介素-1受体拮抗剂的溶液的方法、系统和组合物。方法包括将包含白细胞的液体与固态提取材料接触并以电磁场刺激来活化白介素-1受体拮抗剂的产生。可从固态提取材料分离白介素-1受体拮抗剂。治疗患者的炎症部位的方法包括向该炎症部位施用富含白介素-1受体拮抗剂的溶液。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于递送白介素-1受体拮抗剂的方法和组合物引言本专利技术技术涉及包含白介素-1受体拮抗剂的组合物，以及产生、分离和施用此类组合物的方法。白介素-1 (IL-1)包括能够刺激淋巴细胞和巨噬细胞、活化吞噬细胞、增加前列腺素产生、促使骨关节退化、增强骨髓细胞增殖并参与许多慢性炎性病症的细胞因子家族。IL-1能够由巨噬细胞、单核细胞和树突细胞产生，并可作为针对感染的炎性应答的一部分。IL-1的作用模式可由白介素-1受体拮抗剂蛋白(IL-1ra ;也称为“IRAP”)介导。IL-1ra与IL-1结合细胞表面上的相同受体，由此阻止IL-1向该细胞发送信号。如ArendWPjMalyak M,Guthridge CJ,Gabay C(1998)" Interleukin-1receptor antagonist:rolein biology " Annu.Rev.1mmunol.16:27-55中所述，IL-1ra由白细胞包括单核细胞、巨嗤细胞、嗜中性粒细胞、多形核细胞(PMN)和其他细胞分泌，并可调节多种IL-1相关的免疫和炎性应答。IL-1ra的产生是受几种物质包括粘附的免疫球蛋白G(IgG)、其他细胞因子以及细胞或病毒组分刺激。IL-1ra在关节炎、结肠炎和肉芽肿性肺病中是一种重要的天然抗炎蛋白。IL-1ra可以用于治疗类风湿性关节炎(IL-1在其中起关键作用的一种自身免疫病)，减少与该疾病相关 的炎症和软骨降解。例如，Kineret (阿那白滞素)是IL-1ra的非糖基化重组形式(Amgen Manufacturing,Ltd.,Thousand Oaks,California)。2003 年 7 月29日授权的Sommer等人的美国专利号6，599，873、1991年12月24日授权的Hannum等人的美国专利号5，075，222以及2005年9月8日公布的Mellis等人的美国专利申请公布号2005/0197293中描述了多种重组白介素-1抑制剂和治疗方法。此外，2003年9月23日授权的Reincke等人的美国专利号6，623，472、2004年3月30日授权的Reincke等人的美国专利号6，713，246以及2004年7月6日授权的Reincke等人的美国专利号6，759，188中描述了从体液产生IL-1ra的方法，包括使用自体液体。使用IL-1ra的组合物和方法为本领域所熟知。例如，如2000年8月I日授权的Collins等人的美国专利号6，096, 728中所述，IL-1ra已作为与透明质酸的组合物的一部分递送。不过，许多此类方法和组合物带有有关IL-1ra的稳定性和半衰期以及所提供IL-1ra的数量和速率的问题。因此，递送IL-1ra的改进的组合物和方法是期望的，会有助于治疗由白介素-1受体介导的症状和病理，包括炎症的管理。概述本专利技术技术提供关于白介素-1受体拮抗剂，产生白介素-1受体拮抗剂，和向患者施用白介素-1受体拮抗剂以治疗由白介素-1受体介导的病症、诸如炎症的组合物、设备和方法。用于产生白介素-1受体拮抗剂的方法包括将包含白细胞的液体与固态提取材料接触。该液体可以是全血、骨髓穿刺液(bone marrow aspirate)、脂肪组织、其级分(例如，富含血小板的血浆)、和其混合物。固态提取材料可包括诸如玻璃、矿物、聚合物、金属或多糖的材料，其中这些材料可以以珠、纤维、粉末、和/或多孔材料的形式。接触可包括将液体与固态提取材料培养从约30秒至约24小时的时间段。然后可从固态提取材料分离溶液，其中溶液中白介素-1受体拮抗剂的浓度大于接触步骤之前液体中白介素-1受体拮抗剂的浓度。用于产生白介素-1受体拮抗剂的方法还包括将包含白细胞的液体与固态提取材料接触，和对所述液体进行电磁场处理。然后从固态提取材料分离包含白介素-1受体拮抗剂的溶液。与固态提取材料接触和对所述液体进行电磁场处理的组合可比单独施加任一步骤导致白细胞产生更多的白介素-1受体拮抗剂或更快地产生白介素-1受体拮抗剂。例如，组合效应可在数分钟至多达约I小时中，产生与当包含白细胞的液体与固态提取材料接触达24小时而不经受电磁场时产生的大约相等量的白介素-1受体拮抗剂。可使用脉冲电磁场或电容耦合电磁场。溶液中所得的白介素-1受体拮抗剂浓度大于接触之前液体中白介素-1受体拮抗剂的浓度。提供了制备包含白细胞的液体的多种方式。一些方法包括离心组织诸如血液，以相对于全血增加白细胞和血小板的浓度。此类方法包括以下那些方法，其中将所述组织上样到试管中，所述试管包括在所述试管中布置的浮标，其中所述浮标具有的密度使得所述浮标可被操作以在所述试管中的所述组织被离心后到达平衡位置，所述位置在白细胞级分与第二级分之间，所述白细胞级分具有大于所述第二级分中白细胞浓度的白细胞浓度。其他方法包括混合包含白细胞的组织或组织级分和与可被操作以结合单核白细胞的抗体偶合的磁珠。然后收集被所述抗体结合的单核白细胞，用作所述包含浓缩的白细胞的液体。其他方法包括将包含白细胞的组织或组织级分通过尺寸排阻滤器。本专利技术方法的结果提供白介素-1受体拮抗剂的组合物和溶液。白介素-1受体拮抗剂的溶液可包含白介素-1受体拮抗剂(例如，至少约30，000pg/mL)、可溶性肿瘤坏死因子受体、活的白细胞、和/或生长因子。例如，溶液中血浆蛋白的总浓度可以是至少约80mg/mL。提供了治疗人类或动物受治疗者的炎症的方法，包括向炎症部位施用白介素-1受体拮抗剂的溶液，其中所述溶液是使用本专利技术方法制备的。例如，治疗方法可用于人类或动物受治疗者的炎症、诸如与在人工关节植入物部位的磨屑相关的骨质溶解，或其中所述炎症与骨关节炎相关。附图说明图1为根据本专利技术技术的一个实施方案产生富含IL-1ra的溶液的一种方法的图解说明。图2为根据本专利技术技术的一个实施方案产生富含IL-1ra的溶液的另一种方法的图解说明。图3为根据本专利技术技术的一个实施方`案产生富含IL-1ra的溶液的另一种方法的图解说明。图4为根据本专利技术技术的一个实施方案用于分离包含白细胞的液体的代表性装置的部分横断面剖视图。图5A和5B为根据本专利技术技术的一个实施方案用于将一定体积的白细胞与聚丙烯酰胺珠培养的代表性装置的横断面剖视图。图6为根据本专利技术技术的一个实施方案产生富含IL-1ra的溶液的另一种方法的图解说明。图7为根据本专利技术技术的一个实施方案产生富含IL-1ra的溶液的另一种方法的图解说明。图8为根据本专利技术技术的一个实施方案产生富含IL-1ra的溶液的另一种方法的图解说明。图9A和9B分别为可用在本专利技术技术的方法中的血液组分分离装置的等距视图(isometric view)和部分横断面剖视图。图10为根据本专利技术技术的一个实施方案施用IL-1ra的方法的图解说明。图11为根据本专利技术技术的一个实施方案用于施用IL-1ra的代表性装置的部分横断面剖视图。应当注意的是，本文所列附图旨在举例说明本专利技术技术中材料、装置和方法的一般特征，其目的是为了描述一些实施方案。这些附图可以未必准确反映任何给定实施方案的特征，并且不一定旨在完全限定或限制本专利技术技术范围内的具体实施方案。详述 以下描述技术的性质仅为对一个或多个专利技术的主题、生产和使用进行示例，并非旨在本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔尔·希金斯，洁西·霍布纳尔，詹妮弗·伍德尔梅，
申请(专利权)人：巴奥米特生物公司，
类型：
国别省市：