本发明专利技术涉及用于制备喹啉-3-甲酰胺衍生物，如5-氯-3-(乙基苯基氨甲酰基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-4-羟基喹啉钠（拉喹莫德钠）的方法。本发明专利技术进一步涉及以这种方法形成的中间体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于制备喹啉-3-甲酰胺衍生物，如5-氯-3-(乙基苯基氨甲酰基)_1_ 甲基 ~2~ 氧代-1, 2- 二氢-4-轻基喧琳纳(sodium5-chloro-3- (ethylphenylcarbamoyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinolin-4_olate)(拉喹莫德钠(拉奎尼莫钠，laquinimod sodium))的方法。本专利技术进一步涉及以这种方法形成的中间体。
技术介绍
拉喹莫德钠(拉奎尼莫钠，laquinimod sodium),也被称为5_氯_3_ (乙基苯基氨甲酰基)-1-甲基-2-氧代-1，2- 二氢-4-羟基喹啉钠、ALLEGR0、ABR-215062钠或TV-5600，是作为复发缓解型多发性硬化(RRMS)的改变疾病的治疗(disease-modifying treatment)而开发的每日一次、口服给药的免疫调节化合物。在其他自身免疫性疾病如克罗恩氏病、类风湿性关节炎、胰岛素依赖型糖尿病、格林-巴利综合征、和狼疮的临床前模型和临床模型中已经证明拉喹莫德具有有效的治疗功效。一些专利、专利申请(US6, 077，851、US6, 875，869、US7, 560，557、W02009/133468和TO2010/028015)以及科学出版物(Jansson et al.，J.0rg.Chem.2006，71，1658-1667，和Wennerberg et al., Organic Process Research&Development, 2007，11，674-680)公开了拉喹莫德化合物、其药理学活性及其制备方法。将典型制备方案总结如下(方案I):权利要求1.一种用于制备式(I)化合物或其盐的方法，2.根据权利要求1所述的方法，包括以下步骤: a)使式(7A)的邻氨基苯甲酸酯衍生物与式(8A)的3-氧代丙酸衍生物反应从而获得式(9A)的化合物；以及 b)在碱存在下将在步骤(a)中获得的化合物(9A)转化成式(I)的化合物或其盐。3.根据权利要求1所述的方法，包括以下步骤: a)使式(7A)的邻氨基苯甲酸酯衍生物与式(8A)的3-氧代丙酸衍生物反应从而获得式(9A)的化合物； b)使化合物(9A)中的酯基CO2R皂化成相应的羧酸CO2H从而获得式(IOA)的化合物，并将酸(IOA)转化成式(IlA)的其活化的衍生物；以及 c)在碱存在下将在步骤(b)中获得的化合物(IlA)转化成式(I)的化合物或其盐。4.根据权利要求1所述的方法，其中，R1是乙基，R2是氯并且R3是H，并且式(I)的所述化合物为拉喹莫德，其是由所述式(I)的结构表示的:5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述盐是钠盐。6.根据权利要求4或5所述的方法，包括以下步骤: a)使式(7)的N-甲基6-氯邻氨基苯甲酸酯7.根据权利要求6所述的方法，包括以下步骤: a)使式(7)的N-甲基6-氯邻氨基苯甲酸酯与式(8)的3-(乙基(苯基)氨基)_3_氧代丙酸衍生物反应从而获得式(9)的2-氯-6-(3-(乙基(苯基)氨基)-N-甲基-3-氧代丙酰胺基)苯甲酸酯；以及b)在碱存在下将在步骤(a)中获得的所述化合物(9)转化成拉喹莫德(I)或其盐。8.根据权利要求6所述的方法，包括以下步骤: a)使式(7)的N-甲基6-氯邻氨基苯甲酸酯与式(8)的3-(乙基(苯基)氨基)_3_氧代丙酸衍生物反应从而获得式(9)的2-氯-6-(3-(乙基(苯基)氨基)-N-甲基-3-氧代丙酰胺基)苯甲酸酯； b)使化合物(9)中的酯基CO2R皂化成相应的羧酸CO2H从而获得式(10)的化合物，并将酸(10)转化成式(11)的其活化的衍生物；以及 c)在碱存在下将在步骤(b)中获得的式(11)的所述化合物转化成拉喹莫德(I)或其盐。9.根据任一前述权利要求所述的方法，其中，R是甲基、乙基或苄基。10.根据任一前述权利要求所述的方法，其中，X和Y各自是卤素，优选氯。11.根据任一前述权利要求所述的方法，其中，X是0H。12.根据任一前述权利要求所述的方法，其中，在活化剂存在下进行步骤(a)。13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述活化剂选自由以下组成的组:氯甲酸酯，优选氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸苄基酯；双光气、三光气和酰基氯，优选新戊酰氯。14.根据任一前述权利要求所述的方法，其中，在步骤(a)中化合物(8A)是在单独的步骤中制备的，然后引入到与化合物(7A)的反应中。15.根据任一前述权利要求所述的方法，其中，在步骤(a)中化合物(8A)是原位制备的并且在一个步骤中与化合物(7A)反应。16.根据任一前述权利要求所述的方法，其中，在碱存在下进行步骤(a)。17.根据权利要求1、2、4-7和9-16中任一项所述的方法，其中，将化合物(9A)转化成化合物(I)或将化合物(9)转化成化合物(I)的步骤是在碱、优选碱金属烷氧化物存在下进行的。18.根据权利要求1、3-6和8-16中任一项所述的方法，其中，将化合物(IlA)转化成化合物(I)或将(11)转化成化合物(I)的步骤是在碱、优选碱金属烷氧化物存在下，并且可选地，在路易斯酸存在下进行的。19.根据任一前述权利要求所述的方法，其产生所述式(I)化合物的盐。20.根据任一前述权利要求所述的方法，其产生所述式(I)化合物(拉喹莫德)的盐。21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述盐是钠盐。22.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，进一步包括将式(I)的化合物转化成其盐的步骤。23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述式(I)的化合物是式(I)的拉喹莫德。24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述盐是钠盐，并且所述方法包括使拉喹莫德(I)与含钠碱反应的步骤。25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述含钠碱是醇钠，优选甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠。26.一种制备拉喹莫德钠的方法，包括以下步骤: (i)在醇溶剂中悬浮拉喹莫德； (ii)加入醇钠从而形成溶液； (iii)通过部分去除所述溶剂来浓缩所述溶液； (iv)冷却所述浓缩溶液从而形成晶体；以及 (v)分离所述拉喹莫德钠晶体。27.根据权利要求26所述的方法，其中，在步骤(i)中使用的所述拉喹莫德是根据权利要求1-18中任一项所述的方法制备的。28.一种由式(7)的所述结构表示的化合物:29.一种由式(8)的所述结构表示的化合物:30.一种由式(9)的所述结构表示的化合物:31.一种由式(10)的结构表示的化合物:32.—种由式(11)的结构表示的化合物:33.一种治疗多发性硬化或选自克罗恩氏病、类风湿性关节炎、胰岛素依赖型糖尿病、格林-巴利综合征和狼疮的自身免疫性疾病的方法，包括将如根据权利要求1-27中任一项所述方法制备的治疗有效量的式(I)的拉喹莫德，或其药用盐给予需要其的受试者的步骤。34.如根据权利要求1-27中任一项所述方法制备的式(I)的拉喹莫德，或其药用盐，用于治疗多发性硬化或选自克罗恩氏病、类风湿性关节炎、胰岛素依赖型糖尿病、格林-巴利综合征、和狼疮的自身免疫性疾病。全文摘要本专利技术涉及用于制备喹啉-3-甲酰胺衍生本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：埃胡德·马罗姆，迈克尔·米治里特斯基，塞·鲁比诺夫，
申请(专利权)人：MAPI医药公司，
类型：
国别省市：
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