反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法技术

本发明专利技术揭示了一种替卡格雷中间体反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(中间体B)的制备方法，其包括如下步骤：用3，4-二氟苯甲醛(I)和硝基甲烷进行缩合反应得到反式β-(3，4-二氟苯)硝基乙烯(II)；所述(II)通过与碘化锌和二乙基锌在手性配体的催化作用下发生环丙化反应生成反式-2-(3，4-二氟苯基)硝基环丙烷(III)，所述(III)经硝基还原反应，得到所述(中间体B)。该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。

【技术实现步骤摘要】
,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法
本专利技术属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备
，特别涉及一种替卡格雷中间体反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺的制备方法。
技术介绍
替卡格雷(Ticagrelor,亦称替格瑞洛)是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，也是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗齐U，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。该药于2010年和2011年分别通过欧盟药品管理局(EMEA)和美国食品药品管理局(FDA)的审批在欧盟及美国上市，其进口制剂替格瑞洛片已获SFDA批准在我国上市。替卡格雷(Ticagrelor，亦称替格瑞洛)，化学名为(1S，2S，3R，5S)_3--5-(丙巯基)-3Η-三唑嘧唳_3_基]-5_(2_轻基乙氧基)环戍烧-1, 2- 二醇。权利要求1.一种替卡格雷中间体反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(中间体B)的制备方法，::2.根据权利要求1所述替卡格雷中间体反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于:所述3，4_ 二氟苯甲醛(I)和硝基甲烷进行缩合反应的投料摩尔比为 1: 1-10。3.根据权利要求2所述替卡格雷中间体反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于:所述缩合反应可采用酸碱缓冲体系来促进反应，所述酸碱缓冲体系可为醋酸和醋酸铵体系、醋酐吡啶体系、醋酸苯胺体系或醋酐三乙胺体系。4.根据权利要求2所述替卡格雷中间体反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于:所述缩合反应所使用的催化剂为十六烷基三甲基溴化铵(CTMAB)、十六烷基三甲基溴化铵(CTEAB)、三乙基苄基氯化铵(TEBAC)、四丁基溴化铵(TBAB)、聚乙二醇-1000、聚乙二醇-800或聚乙二醇-400。5.根据权利要求4所述替卡格雷中间体反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于:所述催化剂的添加比例相对于原料3，4-二氟苯甲醛(I)为1-10%(w/w)。6.根据权利要求1所述替卡格雷中间体反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于:所述反式β_(3，4-二氟苯)硝基乙烯(II)、二碘甲烷、二乙基锌及手性配体的摩尔比为I: 2-4: 1-2: 0.02-0.25。7.根据权利要求1所述替卡格雷中间体反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于:所述硝基还原反应可采用的还原剂为铁粉/醋酸体系、锌粉/醋酸体系、锌粉/醋酸体系、水合肼/三氯化铁体系、或连二亚硫酸钠。全文摘要本专利技术揭示了一种替卡格雷中间体反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(中间体B)的制备方法，其包括如下步骤用3，4-二氟苯甲醛(I)和硝基甲烷进行缩合反应得到反式β-(3，4-二氟苯)硝基乙烯(II)；所述(II)通过与碘化锌和二乙基锌在手性配体的催化作用下发生环丙化反应生成反式-2-(3，4-二氟苯基)硝基环丙烷(III)，所述(III)经硝基还原反应，得到所述(中间体B)。该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。文档编号C07C211/37GK103242171SQ20131016974公开日2013年8月14日 申请日期2013年5月9日 优先权日2013年5月9日专利技术者许学农 申请人:苏州明锐医药科技有限公司, 许学农本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种替卡格雷中间体反式?(1R，2S)?2?(3，4?二氟苯基)环丙胺(中间体B)的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：用3，4?二氟苯甲醛(I)和硝基甲烷进行缩合反应得到反式β?(3，4?二氟苯)硝基乙烯(II)；所述反式β?(3，4?二氟苯)硝基乙烯(II)通过与碘化锌和二乙基锌在手性配体的催化作用下发生环丙化反应生成反式?2?(3，4?二氟苯基)硝基环丙烷(III)，所述反式?2?(3，4?二氟苯基)硝基环丙烷(III)经硝基还原反应，得到所述替卡格雷的中间体反式?(1R，2S)?2?(3，4?二氟苯基)环丙胺(中间体B)。FDA00003167112300011.jpg,FDA00003167112300012.jpg

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：许学农，
申请(专利权)人：苏州明锐医药科技有限公司，许学农，
类型：发明
国别省市：