杂环衍生物、制备方法及其药学用途技术

本发明专利技术公开了一类杂环衍生物及其制备方法，和包含该衍生物的药物组合物及它们的用途，特别是公开了它们用于PARP抑制剂方面的药学用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一类新型的杂环衍生物、其制备方法和含该化合物的药物组合物及其用途，特别是它们作为PARP抑制剂方面的药学用途。
技术介绍
PARP是“多聚(ADP-核糖)聚合酶”的缩写。肿瘤细胞用PARP酶修复包括由化疗引起的DNA损伤。研究者正在研究药物在抑制PARP酶的同时是否也能使这种自身修复机制变弱并使肿瘤细胞对于治疗更敏感，加速肿瘤细胞死亡。PARP抑制剂是多聚ADP核糖聚合酶的药理学抑制剂族，其对于促进DNA修复、控制RNA转录、调节细胞死亡和免疫应答比较重要。因此，PARP抑制剂发展有多种适应症，最重要的适应症是用于治疗肿瘤。有几种形式的BRCA缺陷型的肿瘤细胞比正常细胞更依赖于PARP的修复功能，因此使得PARP成为肿瘤治疗的一个有吸引力的靶点。目前，PARP抑制剂作为化学致敏剂用于局部缺血、内毒素应激后肿瘤治疗和限制细胞损伤方面具有重要的意义。通常来讲，细胞毒药物或辐射能够诱导PARP激活，现已证明PARP抑制剂能够增强化疗、放射治疗的DNA损伤和细胞毒效应Kock，et ah, 45J.Med.Chem.4961 (2002)。响应DNA损伤剂、由PARP介导的DNA修复代表了肿瘤的耐药性机制，这些酶的抑制作用显示出电离放射和几个细胞毒抗肿瘤剂活性的增强，其中包括替莫唑胺和拓扑替康。Suto et ah公开了几个异喹啉衍生物可用于增强电离放射或者肿瘤中化疗治疗剂的致死效应US 5 177075。Weltin et ah公开了 PARP活性抑制剂在减少肿瘤细胞增殖以及当与烷化药物联合治疗肿瘤细胞时具有显著的协同作用“Effect of6(5H)-Phenanthridinone, an Inhibitor of Poly(ADP-ribose)Polymerase, on CulturedTumor Cells”0ncol.Res.，6:9，399-403 (1994)。因此 PARP 有可能是 DNA-损伤肿瘤治疗的一个重要靶点。PARP抑制剂还可以抑制同源重组(HR)双链DNA修复途径有缺陷的细胞的生长Bryant et al," Specific killing of BRCA2~deficient tumours with inhibitors ofpoly(ADP-ribose)polymerase, " Nature 434,913 (2005) ；Farmer et al, " Targetingthe DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy," Nature434，917 (2005)，这种效应在没有化学增敏剂存在时发生。与HR缺陷有关的已知状态包括 BRCA-1 缺陷，BRCA-2 缺陷和 Fanconi 贫血相关肿瘤McCabe et al., " Deficiencyin the Repair of DNA Damage by Homologous Recombination and Sensitivity toPoly (ADP-Ribose) Polymerase Inhibition, " Cancer Res.66.8109 (2006)。蛋白质确定为与 Fanconi 贫血相关包括 FANCA，FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCL和 FANCMZaremba et al., " PARP Inhibitor Development for Systemic CancerTargeting, " Ant1-Cancer Agents in Medicinal Chemistry 7,515 (2007)以及 Lewiset al., " Clinical poly (ADP-ribose)polymerase inhibitors for the treatment ofcancer, " Curr.0pin.1nvestigational Drugs 8,1061(2007)]。Banasik et al.发表了很多关于 PARP 抑制剂的报道"Specific Inhibitorsof Poly (ADP-Ribose) Synthetase and Mono (ADP-Ribose)-Transferase " , J.Biol.Chem., 267:3,1569-75(1992) ； " Inhibitors and Activators of ADP-RibosylationReactions, " Molec.Cell.Biochem.，138，185-97(1994)。除上述报道外，PARP抑制剂还已被下述国际专利申请中所报道:W009/04356，W004/80976,W000/42040,W000/39070,W000/39104, W099/11623，W099/11628，W099/11622，W099/59975, W099/11644, W099/11945, W099/11649,和 TO99/59973。同时，PARP 抑制剂还被报道可增加化学敏化肿瘤细胞引起的细胞毒药物对于化疗药物的细胞毒性[US2002/0028815, US2003/0134843, US2004/0067949, White AW, et al.,HBioorg ；Med.Chem Letts.2433 (2004) ；Canon Koch SS, et al., 45 J.Med.Chem.4961 (2002)；Skalitsky DJ, et al,46 J.Med.Chem.210(2003) ；Farmer H, et al,434 Nature 917(14April2005) ；Plummer ER, et al.,11 (9)Clin.Cancer Res.3 402(2005) ；Tikhe JG, etal.Al J.Med.Chem.5467 (2004) ；Griffin R.J., et al，W098/33802 ;和 Helleday T, etal, W02005/012305。除用于肿瘤治疗外，PARP抑制剂还被认为是一种具有潜力的药物，用于急性、危及生命的疾病，如中风、心肌梗死、糖尿病、炎症，以及神经退行性疾病的一个长期治疗药物Graziani G, SzaboC(July 2005)." Clinical perspectives of PARP inhibitors".Pharmacol.Res.52(I):109-18)。专利技术概述本专利技术提供一类新型的杂环衍生物，该类化合物的特点是含有一个用Q表示的杂环，所述杂环上的两个氮原子中的一个氮原子与-C0-C0-R基团连接，另一个氮原子和-CO-A-B基团连接。该化合物表现出对PARP酶活性的抑制程度的显著增强，和/或在放疗和各种化疗过程中对肿瘤细胞的不同增强作用，和/或化合物的溶解度有非常显著的增加(在水性介质和/或磷酸盐缓冲液)_增强的溶解度可能可以用在化合物的剂型中，例如，IV形式给药，或口服给药 形本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：高大新，
申请(专利权)人：上海迪诺医药科技有限公司，
类型：
国别省市：