本发明专利技术属于医药技术领域，具有抗肿瘤活性的莪术内酯的对映异构体的制备方法。所述的莪术内酯的对映异构体的结构，如结构（Ⅰ）所示，该化合物的制备方法为，以莪术油中分离得到的新莪术二酮为底物，经三步化学反应，对4位手性碳进行异构化，得到莪术二酮的对映异构体，再经酸催化而得到。试验结果表明，所制备的对映异构体具有较好的抗肿瘤活性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有抗肿瘤活性的莪术内酯的一种对映异构体及其制备方法，涉及一类倍半萜类化合物的手性改造。
技术介绍
中药莪术为姜科姜黄属植物蓬莪术phaeocaulis Val.)、广西莪术(Ci/rcaaakwangsiensis S.G.Lee et C.F.Liang)和温有P金wenyujin Y H.Chen et C.ling)的干燥根茎。莪术油为中药莪术中提取出的挥发油组分，莪术油具有抗肿瘤(Sun etal., 2009; Wu et al.，2000)、抗氧化(Loc et al., 2008;Mau et al.，2003)、抗菌(Lai etal., 2004; Wilson et al., 2005)等药理作用。莪术二酮(Curdione)(化合物III)是从莪术油中分离得到的主要活性成分之一，旋光度为+263.3°。研究发现莪术二酮具有多种药理活性，如其能够抑制D-半乳糖胺(D-galactosamin)/脂多糖(Iipopolysaccharide)诱导的急性肝损伤(Matsuda, 2001; Matsuda et al., 1998),能够抑制环氧化酶2基因mRNA的表达(Oh et al., 2007)，能够降低CYP3A4的蛋白表达水平(Hou et al., 2011)，还可以抑制血小板的聚集(Quan Xia et al.，2012)。莪术二酮在酸的作用下能转变成为莪术内酯。莪术内酯(Curcumalacto ne)(化合物V)是一种螺内酯型倍半萜类化合物，其旋光为左旋(_)，其并非天然存在的化合物，但可以在从莪术药材提取挥发油的过程中由莪术二酮转变生成，其立体结构通过X射线单晶衍射的方法得到确证(GAO et al., 1986;胡皆汉et al., 1986)。专利具有抗肿瘤活性的类莪术内酯衍生物及其制备方法(申请号:201010239725)提到通过生物转化以及化学转化的方法可以得到一系列莪术内酯的衍生物，该类衍生物同样具有抗癌活性，并且引入了易于衍生化的官能团，从而成为潜在的手性助剂或不对称合成中的手性单元。生物合成的方法具有高度的立体选择性和区域选择性，特别是在非活泼碳原子上立体选择性的官能化是较难通过普通的有机化学方法实现的(Lamare and Furstoss, 1990)。莪术二酮具有两个手性中心，而莪术内酯有四个手性中心。其中，莪术二酮(III)与其4，7-差向异构体(II)是一对对映异构体，而新莪术二酮(IV -a)与4-e/71-莪术二酮(IV -b )是一对对映异构体，而这两对对映异构体经酸化后得到的内酯也分别是两对对映异构体，本专利技术所涉及的莪术内酯的对映异构体即是由莪术二酮的对映异构体(-)-莪术二酮所酸化而得到的。虽然对于莪术二酮已经有较深入的研究，但是对于莪术二酮以及莪术内酯的差向异构体的研究无论在合成还是在药理方面的报道都比较少。权利要求1.具有式I结构的莪术内酯的对映异构体:2.如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于: 在溶剂中加入酸，形成酸性环境后，加入化合物II进行反应，经过分离得到化合物I。3.如权利要求2中所述化合物的制备力法，其特征在于，化合物II的合成方法为: 步骤1:以新莪术二酮为起始底物，在溶剂中溶解，加入还原剂对8位酮选择性还原； 步骤2:在溶剂中，经碱催化，使4位手性碳消旋，经柱层析分离得到4位异构化产物； 步骤3:在溶剂中，用氧化剂将8位羟基氧化为酮，得化合物II。4.如权利要求2所述制备方法，其特征在于，所用酸为有机酸或无机酸，所用溶剂为氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或混合溶剂，反应温度在(TlOO°C。5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所用溶剂为质子溶剂，所用还原剂为金属复氢化物，加入量为新莪术二酮摩尔量的广1.9倍，反应温度在-2(T50°C。6.如权利要求3所述制备方法，其特征在于，所用溶剂为非质子惰性溶剂，所用碱为乙醇钠，叔丁醇钾，反应温度在2(Tl50°C。7.如权利要求3所述制备方法，其特征在于，所用氧化剂为三氧化铬、Collins试齐U、PCC、roc，氧化剂的加入量为8-羟基+ep1-新莪术二酮摩尔量的f 10倍，反应温度在-2(T50°C。8.权利要求1所述的莪术内酯的对映异构体在制备抗癌药物中的应用。9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的癌为消化道癌，妇科肿瘤，肝癌，纤维肉瘤。全文摘要本专利技术属于医药
，具有抗肿瘤活性的莪术内酯的对映异构体的制备方法。所述的莪术内酯的对映异构体的结构，如结构(Ⅰ)所示，该化合物的制备方法为，以莪术油中分离得到的新莪术二酮为底物，经三步化学反应，对4位手性碳进行异构化，得到莪术二酮的对映异构体，再经酸催化而得到。试验结果表明，所制备的对映异构体具有较好的抗肿瘤活性。文档编号A61P35/00GK103232420SQ20131013314公开日2013年8月7日 申请日期2013年4月17日 优先权日2013年4月17日专利技术者游松, 金旦妮, 秦斌, 张新, 张朗, 梁萍, 穆矛, 刘冰滢, 王潇莹, 马国振 申请人:沈阳药科大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有式I结构的莪术内酯的对映异构体：其中，C?1位为R构型，C?4位为R构型，C?5位为S构型，C?7位为R构型。637320dest_path_image001.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：游松，金旦妮，秦斌，张新，张朗，梁萍，穆矛，刘冰滢，王潇莹，马国振，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：
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