本发明专利技术涉及蛋白激酶抑制剂。更具体而言，本发明专利技术涉及式I-II化合物及其可药用盐、酯和前药，它们为syk和/或JAK激酶抑制剂。本发明专利技术还涉及用于制备此类化合物的中间体、制备此类化合物的方法、含有此类化合物的药用组合物、抑制syk和/或JAK激酶活性的方法、抑制血小板凝集的方法以及预防或治疗至少部分由syk和/或JAK激酶活性介导的多种疾病的方法，所述疾病例如不期望的血栓形成和非霍奇金淋巴瘤。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用作脾酪氨酸激酶(syk)和/或JAK激酶抑制剂的嘧啶、吡咯并嘧啶以及嘌呤类生物。本专利技术还涉及含嘧啶化合物的药用组合物，以及用该化合物或组合物治疗特征在于不需要的血栓形成疾病的方法。本专利技术还涉及制备本文中所述化合物的方法。
技术介绍
蛋白激酶组成结构相关酶的大家族，这些酶负责调控细胞内多种信号转导过程(参见例如Hardie和Hanks,The Protein Kinase Facts Book, I and II,Academic Press,San Diego, Calif.，1995)。 由于它们的结构和催化功能的保守性，蛋白激酶被认为是共有祖基因的进化产物。几乎所有激酶都含相似的250-300氨基酸催化域。可通过被它们磷酸化的底物将激酶划分为不同家族(例如蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。已鉴定出通常对应于这些家族中各家族的序列基元(参见例如Hanks&Hunter, (1995),FASEB J.9:576-596 ；Knighton 等，(1991)，Science253:407-414 ；Hiles 等，(1992)，Cell70:419-429 ；Kunz 等，(1993)，Cell 73:585-596 ；Garcia-Bustos 等，(1994)，EMBO J.13:2352-2361)。许多疾病与由蛋白激酶介导的事件触发的异常细胞反应有关。这些疾病包括自身免疫病、炎性疫病、骨病、代谢疾病、神经和神经变性疾病、癌症、心血管病、过敏、哮喘、早老性痴呆和激素相关疾病。因此，在药物化学领域，已对寻找用作治疗药物的蛋白激酶抑制剂做了大量工作。免疫受体酪氨酸激活基元(ITAM)介导的信号为信号通路中与人类疾病有关的主要事件。ITAM介导的信号事件是使免疫细胞中传统免疫受体例如T细胞受体、B细胞受体、Fe受体和血小板中GPVI和Fe y RIIa被引发的激活信号传递至下游细胞内分子例如syk和ZAP-70 的关键因素(Underhill, D.M and Goodridge, H.S.，Trends Immunol.,28:66-73,2007)。配体与含ITAM的受体结合触发信号事件，这导致从称为Src家族的非受体酪氨酸激酶家族中募集蛋白。这些激酶将ITAM序列中酪氨酸残基磷酸化，ITAM序列是与syk或ZAP-70上SH2域串联的区域。Syk与Zap-70 —起为蛋白酪氨酸激酶syk家族的一员。syk或ZAP-70与二磷酸化ITAM序列相互作用诱发激酶构象改变，该改变使激酶自身的酪氨酸磷酸化。磷酸化的Syk家族成员将众多下游信号通路蛋白激活，此类蛋白包括含有Src同源2(SH2)域的76kDa(SLP-76)的白细胞特异性磷蛋白，激活的T细胞(LAT)和PLC(磷酸酯酶C) Y 2的接头。归因于功能异常的ITAM介导的信号事件的人疾病包括自身免疫病，例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、溶血性贫血、免疫性血小板减少性紫癫、肝素引起的血小板减少症和动脉粥样硬化。有意义的是，据认为，通过抗体使Fe受体交联能够导致发生上述疾病中的很多疾病，所述抗体通过syk在肥大细胞、嗜碱性粒细胞和其它免疫细胞中激活信号级联，导致负责炎性反应的细胞介质释放。在依赖IgE刺激的过敏和炎性反应中，可通过抑制syk的酪氨酸激酶活性控制肥大细胞和嗜碱细胞中的介质释放和细胞因子产生(Rossi，A.B 等，J Allergy Clin Immunol.,118:749-755, 2006) 在免疫血小板减少症中，脾通过Fe受体/ITAM/syk介导的过程清除与血小板结合的抗体(Crow, A.R等，Blood, 106:摘要2165,2005)。由肝素-血小板因子4免疫复合物造成的药物引起的血小板减少症还涉及受体参与(engagement)的syk信号事件下游,肝素-血小板因子4免疫复合物激活血小板 Fe Y RIIa(Reilly，M.P., Blood, 98:2442-2447,2001) 血小板 激动剂诱导内向外(inside-out)整联蛋白信号，导致纤维蛋白原结合和血小板聚集。由此启动外向内(outside-1n)信号，该信号进一步刺激血小板。syk在整联蛋白信号的两个期间均被激活，表明syk的抑制可以抑制血小板与固定化蛋白的粘着(Law，D.A等，Blood，93:2645-2652,1999)。由胶原引起的花生四烯酸和5-羟色胺释放以及聚集syk缺乏小鼠的血小板中血小板的显著抑制(Poole, A等，EMBO J.，16 =2333-2341,1997)。因此，syk抑制剂也具有抗凝作用。由于syk在Ig引起的血小板激活中起作用，所以，它可能在动脉粥样硬化和再狭窄中很重要。动脉粥样硬化是特征在于血管动脉壁增厚和硬化的一类疾病。尽管所有血管均对该严重变性疾病敏感，但服务于心脏的主动脉和冠状动脉通常受影响最大。因为动脉粥样硬化可增加心脏病发作、心肌梗塞、中风和主动脉瘤的风险，所以它具有深远的临床重要性。对动脉粥样硬化的传统治疗包括用于将阻滞不很严重的血管再通的方法和用于将较重阻滞的冠脉搭桥术。血管内方法的严重缺点是，在大量的治疗个体中某些或所有治疗的血管出现再狭窄(即再缩窄)。例如，在10-50%的接受该方法的患者中出现PTCA后的动脉粥样硬化的冠状动脉再狭窄，随后需要再次血管成形术或冠状动脉分流移植。另外，植入支架后，在10-20%的接受该方法的患者中出现动脉粥样硬化的冠状动脉再狭窄，随后需要重复治疗，以维持适当血流通过受影响的动脉。再狭窄通常发生在治疗后的相对短暂时间期，例如约小于6个月。虽然尚未测定到促进再狭窄的确切的激素和细胞过程，但据认为，再狭窄的原因部分源于气囊导管或其它血管内装置对血管壁造成的机械性损伤。例如，除打通阻塞的动脉外，PTCA过程还损伤冠状动脉平滑肌细胞(SMC)。作为对于该损伤的响应，粘连血小板、浸润巨噬细胞、白细胞或平滑肌细胞自身释放细胞衍生(cell-derived)的生长因子，例如血小板衍生生长因子(TOGF)，随后中膜SMC增殖并通过内弹性层迁移到血管内膜的区域。内膜SMC进一步增殖和增生，而最重要的是，在3-6月期间产生大量细胞外基质从而导致血管空间填充和收窄至足以显著阻塞血流。syk除在Ig引起的血小板激活中起作用外，syk还在胶原介导的信号中起极重要的作用。负责血小板粘着和激活的主要粘连蛋白是胶原。胶原为包含在粉瘤的纤维变性罩内的丝状蛋白，在曬斑破裂期间，丝状蛋白暴露于血液。胶原最初通过与von Willebrand因子结合起作用，该因子通过与血小板膜GPIb结合束缚血小板。然后，胶原通过连结血小板上的两个胶原受体GPVI和整联蛋白a 2 P I起作用。GPVI以与FcRy的复合物形式存在于血小板膜中，与FcR Y复合是GPVI表达所需要的相互作用。激活血小板上的Fe Y RIIa导致血小板形状改变、分泌和血栓形成。通过FcRy的ITAM域的酪氨酸磷酸化，然后募集syk，启动GPVI/FcRy复合物发出信号。GPVI激活导致诱发多种血小板功能，它们包括:激活整联蛋白a 20 I从而加固血小板粘着，激活能本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(Ia)化合物、其互变异构体或可药用盐：其中：Y1b为C；Z1b为杂环基、?NR4dSO2?、杂环基磺酰基或键；R1b选自下列基团：(a)H；(b)C1?8烷基，该烷基任选被下列基团取代：氨基、氨基C1?8烷基、氨基羰基、烷氧基、C1?8烷基氨基羰基、氨基C1?8亚烷基、氨基C1?8烷氧基、芳基、羟基或杂环基；(c)C3?8环烷基，该环烷基任选被下列基团取代：烷基、氨基、羟基、C1?8烷氧基、C1?8烷基氨基羰基、氨基C1?8亚烷基、氨基C1?8烷氧基；(d)芳基，该芳基任选被下列基团取代：烷基、氨基、氨基磺酰基、氨基C1?8亚烷基、C1?8烷基氨基羰基C1?8烷氧基、羟基、C1?8烷氧基、C1?8烷基氨基羰基、氨基C1?8亚烷基、氨基C1?8烷氧基或卤素；(e)杂环基，该杂环基任选被下列基团取代：C1?8烷基、C1?8烷氧基羰基、氨基、羟基、C1?8烷氧基、C1?8烷基氨基羰基、氨基C1?8亚烷基、氨基C1?8烷氧基、氧代或氰基C1?8亚烷基羰基；(f)杂芳基，该杂芳基任选被下列基团取代：烷基、氨基、羟基、C1?8烷氧基、C1?8烷基氨基羰基、氨基C1?8亚烷基或氨基C1?8烷氧基；R4b选自下列基团：H、羟基、C1?8烷基羰基?、C1?8烷氧基羰基C1?8亚烷基、C1?8烷氧基羰基氨基、氨基羰基C1?8亚烷基、羟基羰基、羟基羰基C1?8亚烷基、氨基羰基、氨基C1?8亚烷基、羟基、羟基C1?8亚烷基羰基氨 基、C1?8烷基氨基C1?8亚烷基、C1?8烷基氨基C1?8亚烷基氨基羰基、氨基羰基氨基、C1?8烷基磺酰基C1?8亚烷基、C3?8环烷基羰基氨基和C1?8烷基羰基氨基；并且R4c为H、氨基、C1?8烷基羰基、氨基羰基C1?8烷氧基；R4d为H或C1?8烷基；R5为H或C1?8烷基；R6选自H、C1?8烷基、卤素、羟基和氧代；R7选自氰基、C1?8烷氧基C1?8亚烷基、C1?8烷基羰基、羟基、氧代、卤素、芳基和杂芳基；虚线表示双键或单键；或者R4b?Z1b部分与R4c结合形成含有1?3个包括N、O、S的杂原子的5?7元杂环，该杂环任选被下列基团取代：C1?8烷基、卤素、氰基、氧代、＝S、氨基、羟基、C1?8烷基羰基、C1?8烷氧基或芳基氧基羰基C1?8亚烷基。FDA00002921607900011.jpg...
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：宋永红，徐亲，S·M·鲍尔，Z·J·贾，M·梅赫罗特拉，A·潘迪，
申请(专利权)人：波托拉医药品公司，
类型：发明
国别省市：
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