四环素及其类似物的合成制造技术

在过去的50年里，四环素类抗生素在治疗传染病方面发挥了重要的作用。然而，在人类及兽类医药中大量使用四环素已导致先前易受四环素抗生素影响的许多有机体产生抗性。所述四环素及四环素类似物的模块式合成可为各种四环素类似物及先前通过早期四环素合成和半合成方法难以获得的多环素(polycyclines)提供一种有效的对映体选择性路径。这些类似物在人类或其他动物的疾病治疗中可用作抗微生物剂或抗增生剂。

【技术实现步骤摘要】


技术介绍
四环素是广泛用于人类和兽类医学的广谱抗微生物剂(Schappinger等人，“Tetracyclines:Antibiotic Action, Uptake, and Resistance Mechanisms，，Arch.Microbiol.165:359-69,1996 ;Mitscher, Medicinal Research Series,第 9 TheChemistry of the Tetracycline Antibiotics, Marcel Dekker Inc.New York,1978)。每年，通过发酵或半合成所生产的四环素总量达数千公吨。第一种四环素，氯四环素(I)(Aureomycin )在 I945 年由 Lederle Laboratories (Wyeth-Ayerst Research)自土壤细菌金黄色链霉菌(Streptomyces aureofacien)分离出(Duggar, Ann.N.Y.Acad.Sc1.51:177-181,1948 ；Duggar, Aureomycin and Preparation of Some,美国专利第 2，482，055 号,1949 ;各自以引用的方式并入本文中)。不久,科学家们在Pfizer Laboratories中自龟裂链霉菌(S.rimosus)分离出氧四环素(2) (Finlay 等人，Science 111:85,1950)。Pfizer的科学家们联合Harvard大学的R.B.Woodward及其合作者阐明了氯四环素和氧四环素的结构(Hochstein 等人，J.Am.Chem.Soc.74:3708-3709,1952 ；Hochstein 等人，J.Am.Chem.Soc.75:5455-75,1953 !Stephens 等人，J.Am.Chem.Soc.74:4976-77,195) !Stephens 等人，J.Am.Chem.Soc.76 =3568-75,1954) 后来，通过水解氯四环素制得四环素(3)且人们已经发现其保留了氯四环素和氧四环素的抗微生物活性且具有增强稳定性(Boothe等人，J.Am.Chem.Soc.75:4621,1953 ；Conover 等人，J.Am.Chem.Soc.75:4622-23,1953)。后来，人们发现四环素是金霉素链霉菌(S.aureofaciens)、生绿链霉菌(S.viridofaciens)和龟裂链霉菌的自然产物。权利要求1.一种下式化合物:2.如权利要求1所述的化合物，其中礼、も、R3和R4每次出现时为氢。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中も为_N(RE)2；其中も在每次出现时独立地 为氢、保护基团或低碳烷基(C1-C6)基团。4.如权利要求1或2所述的化合物，其中も在每次出现时独立地为卤素；环状、经取代 或未经取代杂脂肪族基团；经取代或未经取代杂芳基厂0ル^CO2Rc ；-CN ；-SCN ；-SR, ；-SOR,；-S02 ;或-NHC⑴) ;其中 在每次出现时独立地为氢、保护基团、脂肪族基团、杂脂肪族基 团、酰基；芳基；杂芳基；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、ニ烷基氨基、杂 芳氧基；或杂芳硫基。5.如权利要求4所述的化合物，其中R7中至少ー个为-NHC^)&。6.如权利要求4所述的化合物，其中R7中至少ー个为卤素。7.如权利要求4所述的化合物，其中R7中至少ー个为_0も。8.如权利要求4所述的化合物，其中R7中至少ー个为环状、经取代或未经取代杂脂肪族基团。9.如权利要求4所述的化合物，其中ー个R7为-0 且ー个R7为环状、经取代或未经取 代杂脂肪族基团。10.如权利要求4所述的化合物，其中ー个R7为卤素且ー个R7为-NHC(0)も。11.如权利要求4所述的化合物，其中ー个R7为-0 且ー个も为卤素。12.如权利要求1或2所述的化合物，其中卤素为-C1。13.如权利要求1或2所述的化合物，其中卤素为-1。14.如权利要求1或2所述的化合物，其中卤素为_Br。15.如权利要求1或2所述的化合物，其中卤素为ザ。16.ー种下式化合物17.如权利要求16所述的化合物，其中R3是氢；卤素「OR。；-C(= O) Rc ；-CO2Rc ;或具有I至6个碳原子的烷基；R4是氢；齒素；_0Rd ；-C ( = O) Rd ；-CO2Rd ;或具有I至6个碳原子的烧基。18.如权利要求16所述的化合物，其中R3和R4皆为氢。19.如权利要求16所述的化合物，其中R3是甲基；且R4是氢。20.如权利要求16所述的化合物，其中R5是-N(Re)2。21.如权利要求20所述的化合物，其中各&独立地为氢或具有I至6个碳原子的烷基。22.如权利要求16所述的化合物，其中两个Re皆为甲基。23.如权利要求16所述的化合物，其中R6是氢。24.如权利要求16所述的化合物，其中R6是_SAr，其中Ar是经取代或未经取代芳基、或经取代或未经取代杂芳基。25.如权利要求16所述的化合物，其中Ar是经取代或未经取代苯基。26.如权利要求16所述的化合物，其中各P独立地为氢、甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔-丁硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对-甲氧基苄氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈创木酚甲基、叔-丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2_甲氧基乙氧基甲基、2, 2, 2-二氣乙氧基甲基、双(2-氣乙氧基)甲基、2-( 二甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氢吡喃基、3-溴四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢硫吡喃基、4-甲氧基四氢硫吡喃基S，S-二氧化物、1--4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二氧六环-2-基、四氢呋喃基、四氢硫呋喃基、2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢_7，8，8-三甲基-4，7-亚甲基苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1- (2-氣乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-节氧基乙基、1-甲基-1-节氧基-2-氣乙基、2, 2, 2-二氣乙基、2-二甲基甲娃烧基乙基、2-(苯基氧砸基)乙基、叔_ 丁基、稀丙基、对_氣苯基、对_甲氧基苯基、2,4- _■硝基苯基、节基、对-甲氧基苄基、3，4- 二甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、对-卤代苄基、2，6- 二氯苄基、对_氛基节基、对_苯基节基、2-卩比淀甲基、4_卩比淀甲基、3_甲基_2_卩比淀甲基N-环氧、二苯基甲基、P，P' -二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对-甲氧基苯基二苯基甲基、二(对-甲氧基苯基)苯基甲基、三(对-甲氧基苯基)甲基、4-(4'-溴苯甲酰基氧基苯基)二苯基甲基、4，4'，4"-叁(4，5-二氯苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4，4'，4"-叁(乙酰丙酰基氧基苯基)甲基、4，4'，4"-叁(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)双(4'，4" - 二甲氧基苯基)甲基、1，1_双(4-甲氧基苯基)_1'-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)占吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3_苯并本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式化合物：或其盐、同分异构体或互变异构体，其中R1是氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、有支链或无支链脂肪族基团；环状或非环状、经取代或未经取代、有支链或无支链杂脂肪族基团；酰基；经取代或未经取代芳基；经取代或未经取代杂芳基；?ORA；?C(＝O)RA；?CO2RA；?CN；?SCN；?SRA；?SORA；?SO2RA；?NO2；?N(RA)2；?NHC(O)RA；或?C(RA)3；其中RA在每次出现时独立地为氢、保护基团、脂肪族基团、杂脂肪族基团、酰基；芳基；杂芳基；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基；R2是氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、有支链或无支链脂肪族基团；环状或非环状、经取代或未经取代、有支链或无支链杂脂肪族基团；酰基；经取代或未经取代芳基；经取代或未经取代杂芳基；?ORB；?C(＝O)RB；?CO2RB；?CN；?SCN；?SRB；?SORB；?SO2RB；?NO2；?N(RB)2；?NHC(O)RB；或?C(RB)3；其中RB在每次出现时独立地为氢、保护基团、脂肪族基团、杂脂肪族基团、酰基；芳基；杂芳基；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基；R3是氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、有支链或无支链脂肪族基团；环状或非环状、经取代或未经取代、有支链或无支链杂脂肪族基团；酰基；经取代或未经取代芳基；经取代或未经取代杂芳基；?ORC；?C(＝O)RC；?CO2RC；?CN；?SCN；?SRC；?SORC；?SO2RC；?NO2；?N(RC)2；?NHC(O)RC；或?C(RC)3；其中RC在每次出现时独立地为氢、保护基团、脂肪族基团、杂脂肪族基团、酰基；芳基；杂芳基；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基；R4是氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、有支链或无支链脂肪族基团；环状或非环状、经取代或未经取代、有支链或无支链杂脂肪族基团；酰基；经取代或未经取代芳基；经取代或未经取代杂芳基；?ORD；?C(＝O)RD；?CO2RD；?CN；?SCN；?SRD；?SORD；?SO2RD；?NO2；?N(RD)2；?NHC(O)RD；或?C(RD)3；其中RD在每次出现时独立地为氢、保护基团、脂肪族基团、杂脂肪族基团、酰基；芳基；杂芳基；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳 硫基；R5是氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、有支链或无支链脂肪族基团；环状或非环状、经取代或未经取代、有支链或无支链杂脂肪族基团；酰基；经取代或未经取代芳基；经取代或未经取代杂芳基；?ORE；?CN；?SCN；?SRE；或?N(RE)2；其中RE在每次出现时独立地为氢、保护基团、脂肪族基团、杂脂肪族基团、酰基；芳基；杂芳基；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基；R7在每次出现时独立地为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、有支链或无支链脂肪族基团；环状或非环状、经取代或未经取代、有支链或无支链杂脂肪族基团；酰基；经取代或未经取代芳基；经取代或未经取代杂芳基；?ORG；?C(＝O)RG；?CO2RG；?CN；?SCN；?SRG；?SORG；?SO2RG；?NO2；?N(RG)2；?NHC(O)RG；或?C(RG)3；其中RG在每次出现时独立地为氢、保护基团、脂肪族基团、杂脂肪族基团、酰基；芳基；杂芳基；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基；各P独立地选自以下组成的群组：氢、低碳烷基基团、酰基基团或保护基团；且n是介于0至3之间且包含0和3的整数。FDA00002838694900011.jpg...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：安德鲁·G·迈尔斯，马克·G·查尔斯特，克里斯蒂安·D·莱纳，贾森·D·布鲁巴克，戴恩尼西奥·R·西格尔，
申请(专利权)人：哈佛大学校长及研究员协会，
类型：发明
国别省市：