作为ATP-结合盒转运蛋白调节剂的1-(苯并[D][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(苯基)环丙烷-甲酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术为作为ATP-结合盒转运蛋白调节剂的1-(苯并[D][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(苯基)环丙烷-甲酰胺衍生物。本发明专利技术涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐：本发明专利技术化合物及其药学上可接受的组合物是用作包括囊性纤维化跨膜转导调节剂的ATP-结合盒转运蛋白或其片段的调节剂。本发明专利技术还涉及使用本发明专利技术化合物治疗ABC转运蛋白介导的疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及包括囊性纤维化跨膜转导调节器(CFTR)的ATP-结合盒(ABC)转运蛋白或其片段的调节 剂、其组合物和应用方法。本专利技术还涉及使用这样的调节剂治疗ABC转运蛋白介导的疾病的方法。
技术介绍
ABC转运蛋白是调节转运大多数药物、潜在的毒性药物和异生素以及阴离子的膜转运蛋白的蛋白家族。ABC转运蛋白是结合和利用细胞三磷酸腺苷(ATP)作为其特殊活性的同源膜蛋白。一些这样的转运蛋白被发现作为多药抗性蛋白(如MDRl-P糖蛋白质或多药抗性蛋白，MRP1)，使恶性癌细胞对化疗药物产生抵抗。迄今为止，已经鉴定出48种ABC转运蛋白并基于它们的序列特征和功效将它们分成7个家族。ABC转运蛋白调节体内多种重要的生理作用并且提供对于有害环境的化合物的防御。因此，它们表现为重要的潜在药物标靶，以治疗与转运蛋白缺陷相关的疾病，阻止药物转运出靶细胞和干预其中调节ABC转运蛋白活性可为有益的其它疾病。通常与疾病相关的ABC转运蛋白家族的一个成员是cAMP/ATP-介导的阴离子通道，CFTR。CFTR在包括吸收性和分泌性上皮细胞的多种细胞类型中表达，在那里它调节阴离子跨膜流动，以及其它离子通道和蛋白质的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常功能对于维持电解质周身转运，包括在呼吸和消化组织的转运是重要的。CFTR由约1480个氨基酸组成，其编码细胞膜上形成跨膜区域的串联重复(tandem repeat)的蛋白质,每一个含六个跨膜螺旋区和一个核苷酸结合域。两个跨膜域由具有调节通道活性和细胞运输的多重磷酸化位点的大的、极性的、调节性的(R)-域连接。已对编码CFTR的基因进行鉴定和测序(见Gregory, R. J.等(1990) Nature347:382-386 ；Rich,D.P.等(1990)Nature 347:358-362)、(Riordan, J. R.等(1989)Science 245:1066-1073)。该基因的缺陷引起CFTR突变生产囊性纤维化(〃CF〃)，此为人最常致命的遗传性疾病。在美国，约每2，500个婴儿中有一个受到囊性纤维化的侵袭。在全美人口中，多至1000万人携带有缺陷的基因的单拷贝(single copy)而没有明显的疾病表现。与此形成对照的是，具有CF相关基因的双拷贝的人罹患CF的衰弱和致命表现，包括慢性肺病。在患有囊性纤维化的患者中，在呼吸上皮中内源性表达的CFTR的突变导致减少顶端阴离子分泌，引起离子和液体转运失衡。作为结果的阴离子转运减少，引起粘液在肺中聚集的增加和随后伴随的微生物感染，最终引起CF患者死亡。除了呼吸性疾病，CF患者还典型地罹患胃肠疾病和胰腺机能不全，一旦放任不予治疗，将导致死亡。另外，多数罹患囊性纤维化的男性无生育能力，并且罹患囊性纤维化的女性的生育能力降低。与CF相关基因的双拷贝的严重影响形成对照的是，具有CF相关基因的单拷贝的人表现出对于霍乱和由腹泻导致的脱水的抵抗增强——或许解释为CF基因在人群中具有相当高的频率。CF染色体的CFTR基因的序列分析已经揭示，多种疾病发生突变(Cutting，G.R.等(1990)Nature 346:366-369 ；Dean, Μ.等(1990)Cell61:863:870 ;以及 Kerem, B_S.等(1989)Science 245:1073-1080 ;Kerem, B-S 等(1990)Proc.Natl.Acad.Sc1.USA87:8447-8451)。迄今为止，已经鉴定了引起CF基因的突变的>1000种疾病(http://WWW.genet, sickkids.0n.ca/cftr/)。最普遍的突变是于CFTR氨基酸序列的第508位的苯丙氨酸的缺失，并且常常被称为Λ F508-CFTR。此突变发生在约70%的囊性纤维化病例中并且与严重疾病有关。AF508-CFTR中第508位残基的缺失阻止新生的蛋白质正确地折叠。此导致抑制突变体蛋白出ER和通过质膜。作为结果，存在于膜上的通道数量比在表达野生型CFTR的细胞中的观察到的大大减少。除了减少通行，该突变还导致通道门控缺失。膜中通道数量的减少和门控的缺失一起导致阴离子转运通过上皮减少，引起离子和液体转运缺陷。(Quinton, P.Μ.(1990)，FASEBJ.4:2709-2727)。然而，研究显示，尽管少于野生型 CFTR，膜中AF508-CFTR 数量的减少是功能性的。(Dalemans 等(1991)，Nature Lond.354:526-528 ;Denning 等，同上；Pasyk 和 Foskett (1995)，J.Cell.Biochem.270:12347-50)。除了AF508-CFTR，其它引起导致通行、合成和/或通道门控缺失的CFTR突变的疾病，可通过向上或向下调节以改变阴离子分泌并改变疾病进程和/或严重程度。虽然CFTR转运除了阴离子之外的多种分子，清楚的是此作用(阴离子的转运)表示转运离子和水通过上皮 细胞的重要机制中的一个要素。另外的要素包括上皮Na+通道、ENaC、Na+/2Cl7K+辅助-转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底膜K+通道，负责将氯摄取入细胞内。这些要素共同作用通过它们的在细胞中的选择性表达和定位，实现通过上皮细胞的定向转运。通过存在于顶端膜的ENaC和CFTR的协调的活性以及在细胞基底面表达的Na+-K+-ATP酶泵和Cl-通道，发生氯吸收。从管腔侧继发性主动转运氯导致细胞内氯聚集，此然后可经由Cl—通道被动离开细胞，产生矢量转运。Na+/2C17K+辅助-转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底膜K+通道在基底面和CFTR在管腔侧的排列协调经由在管腔侧的CFTR的氯分泌。由于水很可能地不自身进行主动转运，其流过上皮依赖于由钠和氯的大量流动产生的微小的透过上皮的渗透梯度。除了囊性纤维化，CFTR活性的调节可对不是直接由CFTR突变引起的其它疾病有益，所述疾病为诸如分泌性疾病和其它由CFTR介导的蛋白质折叠疾病。这些疾病包括，但不限于慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼病和斯耶格伦氏综合征。COPD以进行性且不完全可逆的气流受限为特征。气流受限是由于粘液过度分泌、肺气肿和细支气管炎。突变体或野生型CFTR的激活剂对在COPD中常见的粘液过度分泌和减弱的粘液纤毛清除功能提供可能的治疗。具体是，增加阴离子通过CFTR的分泌可促进液体转运进入气道表面液体以使粘液水合并且使纤毛流体粘性最优化。此将导致纤毛清除功能增强并且减轻与CCffD相关的症状。干眼病以泪液产生减少以及泪膜脂质、蛋白和粘蛋白特性不正常为特征。干眼有许多原因，其中的一些包括年龄、准分子激光(Lasik)眼科手术、关节炎、药物治疗、化学/热烧伤、过敏和疾病，诸如囊性纤维化和Sj6grens's综合征。经由CFTR增加阴离子分泌将促进液体从角膜内皮细胞和眼周围的分泌腺转运以增加角膜水合。此将有助于减轻干眼病相关症状。Sjogrens's综合征是自身免疫性疾病，其中免疫系统侵袭全身产生水份的腺体(moisture-producing glands),包括眼、口、皮肤、呼吸组织、肝、阴道和肠。症状包括干眼、口干和阴道干燥以及肺病。该疾本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：每一R1独立为任选取代的C1?6脂族基团、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3?10元脂环族或任选取代的4?10元杂脂环族基团、羧基、酰胺基、氨基、卤代或羟基，条件是至少一个R1是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基并且所述R1连接至苯基环的3?或4?位；R2是氢、任选取代的C1?6脂族基团、任选取代的C3?6脂环族基团、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基；环A是任选取代的脂环族或任选取代的杂脂环族基团，其中邻接C*的环A的原子是碳原子；每一R4是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；以及n是1、2、3、4或5。FDA00002879892700011.jpg

【技术特征摘要】
2005.12.28 US 60/754558;2006.05.22 US 60/8025801.一种式⑴化合物:2.权利要求1的化合物，其中连接至苯基环的3-或4-位的一个R1是被1、2或3个Ra任选取代的芳基或杂芳基， 此处Ra是-ZaR5 ;其中每一 Za独立为键或任选取代的支链或直链CV6脂族链，其中Za的至多两个碳单位任选且独立地被-CO-、-CS-、-CONRb-、-CONRbNRb-、-CO2_、-OCCK-NRbCO2-' -O-、-NRbCONRb-' -0C0NRb-、-NRbNRb-' -NRbCCK -S' -SO-、-SO2' -NRb' -SO2NRb'-NRbSO2-或-NRbSO2NRb-置换；每一 R5 独立为 RB、卤代、-B (OH) 2、_0H、-NH2、-NO2、-CN 或-OCF3 ；以及每一 Rb独立为氢、任选取代的Cu脂族基团、任选取代的脂环族基团、任选取代的杂脂环族基团、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。3.权利要求2的化合物，其中R5独立为任选取代的脂族基团、任选取代的脂环族基团、任选取代的杂脂环族基团、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或卤代。4.权利要求2的化合物，其中R1是:5.权利要求3的化合物，其中R1是:6.权利要求1的化合物，其中R4是被1、2或3个-ZeR8任选取代的芳基或杂芳基，其中每一 Ze独立为键或任选取代的支链或直链CV6脂族链，其中Ze的至多两个碳单位任选且独立地被-CO-、-CS-、-CONRc-、-CONRcNRc-、-CO2-、-0C0-、-NRcCO2-, -O-、-NRcCONRc-、-OCONRc-、_NRcNRc-、-NRcCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRc-、-SO2NRc-、-NRcSO2-或-NRcSO2NRc-置换；每一 R8 独立为Rg、卤代、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3 ；以及每一 Rg独立为氢、任选取代的C1^脂族基团、任选取代的脂环族基团、任选取代的杂脂环族基团、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。7.权利要求1的化合物，其中R4选自8.一种式II化合物:9.权利要求8的化合物，其中环A是未取代的环丙基。10.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式IIc:11.依据权利要求10的化合物，其中T是-CH2-、-CF2-,-C(CH3)2_、12.权利要求11的化合物，其中一个Ra是-ZaR5;其中Za选自CONH、CON(C1^6烷基)、NHC0、S02NH、SO2N (Cu 烷基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：SSH鲁亚，MT米勒，B比尔，J麦卡特尼，PDJ格鲁藤惠斯，
申请(专利权)人：弗特克斯药品有限公司，
类型：发明
国别省市：