取代的4-氨基环己烷衍生物制造技术

本发明专利技术涉及取代的4-氨基环己烷衍生物，其对μ-阿片受体和ORL1-受体具有亲和性，还涉及它们的制备方法、含有这些化合物的药物以及这些化合物用于制备药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
取代的4-氨基环己烷衍生物本申请是申请日为2009年3月25日，申请号为200980119483.4 (国际申请号为PCT/EP2009/002179)，专利技术名称为“取代的4-氨基环己烷衍生物”的专利技术专利申请的分案申请。本专利技术涉及对μ -阿片受体和ORLl-受体具有亲和性的取代的环己烷衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药物以及这些化合物用于制备药物的用途。对μ-阿片受体和0RL-1受体具有亲和性的环己烷衍生物在现有技术中是已知的。在这方面，例如可以参考下列文件的全部内容:W02002/090317，W02002/90330,W02003/008370, W02003/008731, W02003/080557, W02004/043899, W02004/043900,W02004/043902, W02004/043909, W02004/043949, W02004/043967, W02005/063769,W02005/066183, W02005/110970, W02005/110971, W02005/110973, W02005/110974,W02005/110975, W02005/110976, W02005/110977, W02006/018184, W02006/108565,W02007/079927, W02007/079928, W02007/079930, W02007/079931, W02007/124903,W02008/009415 和 W02008/009416。然而，已知的化合物在每一个方面都不令人满意，需要具有可比或更好性能的其他化合物。因此，在适当的结合试验中，已知的化合物偶尔在BTX试验(箭毒蛙碱)中显示出对hERG离子通道、L型钙离子通道(苯烷基胺、苯并硫氮杂革、二氢吡啶结合部位)或钠通道的某些亲和性，这能够分别地解释为心血管副作用的指征。另外，已知的许多化合物仅仅显示在水性介质中的微溶 解性，这尤其能够不利地影响生物利用率。另外，已知化合物的化学稳定性常常是不充分的。因此，这些化合物有时没有显示出充分的pH、紫外线或氧化稳定性，它尤其可以不利地影响储存稳定性以及口服的生物利用率。另外，该已知的化合物在有些情况下具有不利的PK/H)(药物动力学/药效学)分布，这能够例如表现在效应的持续时间太长。已知的化合物的代谢稳定性似乎也需要改进。改进的代谢稳定性能够意味着提高的生物利用率。与参与医药物质的吸收和排泄的转运分子的相互作用弱或缺乏应该被认为是改进的生物利用率和可能低的药物相互作用的指征。另外，与在医药物质的分解和排泄中牵涉的酶的相互作用应该也尽可能低，因为这种试验结果也指示，低或完全没有的药物相互作用可能被预期。另外，已知的化合物有时仅仅显示出对K-阿片受体的低选择性，这造成了副作用例如烦躁不安、镇静、多尿。另外，已知的化合物有时显示出很高的对μ_阿片受体的亲和性，这似乎与其他副作用，尤其呼吸抑制、便秘和成瘾依赖性有关。WOO1/87838 公开了 ΝΚ-1-受体拮抗剂。J.Med.Chem.1996，9，91 卜920 ;J.Am.Chem.Soc.1950，72，241 卜2417 ;以及Tetrahedron2006，62，5536-5548尤其分别公开了偕取代的环己基_1，4_ 二胺，其中然而所述氨基全部被氢原子取代。DE 28 39 891 Al尤其公开了乙酸4_ ( 二甲基氨基)_1_甲基_4_对-甲苯基环己基酷。形成本专利技术的基础的目的是提供适合于药物目的且相比于现有技术的化合物具有优点的化合物。该目的通过本专利权利要求的主题来获得。已经令人惊讶地发现，能够制备对于μ -阿片受体和ORLl受体具有亲和性的取代的环己烷衍生物。本专利技术涉及单一立体异构体或其混合物、游离化合物和/或其生理相容性盐和/或溶剂化物的形式的通式(I)的化合物:本文档来自技高网...

【技术保护点】
单一立体异构体或其混合物、游离化合物和/或它们的生理相容性盐的形式的通式(1)的化合物：其中：Y1、Y1′、Y2、Y2′、Y3、Y3′、Y4和Y4′各自独立地选自?H、?F、?Cl、?Br、?I、?CN、?NO2、?CHO、?R0、?C(＝O)R0、?C(＝O)H、?C(＝O)?OH、?C(＝O)OR0、?C(＝O)NH2、?C(＝O)NHR0、?C(＝O)N(R0)2、?OH、?OR0、?OC(＝O)H、?OC(＝O)R0、?OC(＝O)OR0、?OC(＝O)NHR0、?OC(＝O)N(R0)2、?SH、?SR0、?SO3H、?S(＝O)1?2?R0、?S(＝O)1?2NH2、?NH2、?NHR0、?N(R0)2、?N+(R0)3、?N+(R0)2O?、?NHC(＝O)R0、?NHC(＝O)OR0、?NHC(＝O)NH2、?NHC(＝O)NHR0和?NHC(＝O)N(R0)2；优选各自独立地选自?H、?F、?Cl、?CN和?C1?8?脂族基；或者Y1和Y1′，或者Y2和Y2′，或者Y3和Y3′，或者Y4和Y4′共同地表示＝O；Q表示?R0、?C(＝O)?R0、?C(＝O)OR0、?C(＝O)NHR0、?C(＝O)N(R0)2或者?C(＝NH)?R0；R0各自独立地表示?C1?8?脂族基、?C3?12?环脂族基、?芳基、?杂芳基、?C1?8?脂族基?C3?12?环脂族基、?C1?8?脂族基?芳基、?C1?8?脂族基?杂芳基、?C3?8?环脂族基?C1?8?脂族基、?C3?8?环脂族基?芳基或?C3?8?环脂族基?杂芳基；R1和R2各自独立地表示?H或?R0；或者R1和R2共同形成环，且表示?CH2CH2OCH2CH2?、?CH2CH2NR4CH2CH2?或?(CH2)3?6?；前提条件是R1和R2两者不同时表示?H；R3表示?R0；R4各自独立地表示?H、?R0或?C(＝O)R0；n表示0?12的整数；X表示?O?、?S?或?NRA?；RA表示?H、?R0、?S(＝O)0?2R0、?C(＝O)R0、?C(＝O)OR0、?C(＝O)NH2、?C(＝O)NHR0或?C(＝O)N(R0)2；RB表示?H、?R0、?C(＝O)H、?C(＝O)R0、?C(＝O)OH、?C(＝O)OR0、?C(＝O)NH2、?C(＝O)NHR0、?C(＝O)N(R0)2、?S(＝O)1?2?R0、?S(＝O)1?2?OR0、?S(＝O)1?2?NH2、?S(＝O)1?2?NHR0或?S(＝O)1?2?N(R0)2；或者RA和RB共同形成环并表示?(CH2)2?5?、?CH2CH2OCH2CH2?或?CH2CH2NR4CH2CH2?；前提条件是，当X表示?O?且同时n表示0时，RB不表示?H；其中：“脂族基”各自是支化或非支化的、饱和或单不饱和或多不饱和的、未被取代的或单取代或多取代的脂族烃残基；“环脂族基”各自是饱和或单不饱和或多不饱和的、未被取代的或单取代或多取代的脂环族单环或多环烃残基，它的环碳原子的数目优选在特定范围内(即，“C3?C8?环脂族基”优选具有3、4、5、6、7或8个环碳原子)；其中对于“脂族基”和“环脂族基”而言，“单取代或多取代”被理解为指一个或多个氢原子被独立地选自下列之中的取代基单取代或多取代，例如单取代、二取代、三取代或或完全取代：?F、?Cl、?Br、?I、?CN、?NO2、?CHO、＝O、?R0、?C(＝O)R0、?C(＝O)H、?C(＝O)OH、?C(＝O)OR0、?C(＝O)NH2、?C(＝O)NHR0、?C(＝O)N(R0)2、?OH、?OR0、?OC(＝O)H、?OC(＝O)R0、?OC(＝O)OR0、?OC(＝O)NHR0、?OC(＝O)N(R0)2、?SH、?SR0、?SO3H、?S(＝O)1?2?R0、?S(＝O)1?2NH2、?NH2、?NHR0、?N(R0)2、?N+(R0)3、?N+(R0)2O?、?NHC(＝O)R0、?NHC(＝O)OR0、?NHC(＝O)NH2、?NHC(＝O)?NHR0、?NH?C(＝O)N(R0)2、?Si(R0)3和?PO(OR0)2；“芳基”各自独立地表示具有至少一个芳族环的碳环体系，但在该环中没有杂原子，其中，如果必要，该芳基残基能够与其他饱和、(部分)不饱和或芳族环体系稠合，并且各芳基可以未被取代的或单取代或多取代的形式存在，其中该芳基取代基能够是相同的或不同的，且能够在该芳基的任何需要和可能的位置；“杂芳基”表示5?、6?或7?元环状芳族残基，其含有1、2、3、4 ...

【技术特征摘要】
2008.03.27 EP 08005748.21.单一立体异构体或其混合物、游离化合物和/或它们的生理相容性盐的形式的通式(I)的化合物:2.根据权利要求1所述的化合物，其中η= O且X表示-NR4-。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有通式(2):4.根据权利要求3所述的化合物，其具有通式(2.2):5.根据权利要求1、3或4的任一项所述的化合物，其中: Q表示-C^8-脂族基、-芳基、-C1^8-脂族基-芳基、-杂芳基、-C ( = O) -杂芳基或-C (=NH)-杂芳基；R1 表不-CH3 ； R2表示-H或-CH3 ;或者 R1和R2共同形成环并表示-(CH2) 3_4_ ；X 表不 _0~ 或 _NRa-； Ra表不_H或-(V8-脂族基； Rb表不-H、-C^8-脂族基、-(V8-脂族基_芳基、-C^8-脂族基_杂芳基、-C( = 0) -C^8-脂族基、_C ( = O) -C^8-脂族基_芳基、-C ( = O) -C^8-脂族基_杂芳基、-C ( = O) -c3_8-环脂族基-芳基、-C ( = O) -C3_8-环脂族基-杂芳基、-C ( = O) NH-CV8-脂族基、-S ( = O) h-Ch-脂族基、_S( = O) 芳基、-S( = 0)^-杂芳基、-S( = O)脂族基-芳基、-S(=O)脂族基-杂芳基、-S ( = O) !^-C3-S-环脂族基_芳基或者-S ( = O) !^-C3-S-环脂族基_杂芳基；或者Ra和Rb共同形成环且表不-(CH2) 3-4-;如提条件是，当X表不_0_且η同时表示O时，Rb不表示-H ； Rc 表示-H、-F、-Cl、-Br、-1、-CN、_N02、-CF3> -OH 或-OCH3 ；以及 η 表示 0、1、2、3 或 4 ； 其中脂族基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或单取代或多取代的。6.根据权利要求5所述的化合物，其中: Q表不C^8-烧基、-苯基、-(V8-烧基_苯基、-π引噪基、-C ( = O) - π引噪基或者 -C ( = NH)-吲哚基；R1 表不-CH3 ； R2表示-H或-CH3 ;或者 R1和R2共同形成环且表不-(CH2) 3-4-;X 表不 _0~ 或 _NRa-； Ra表不_H或-(V8-烧基； Rb表不_H、-C^8-烧基、-C^8-烧基-苯基、-C^8-烧基-卩引噪基、-C ( = O)烧基、-C( = O)-(V8-烧基-芳基、-C( = O)-C^8-烧基-杂芳基、-C( = O) -环丙基-芳基、-C( = O)-环丙基-杂芳基、-C( = 0)ΝΗ-(ν8-芳基、-S( = 0)2-(^8-烷基、-S(=O)2-C1_8-烧基-芳基、_S ( = 0)2-(^_8-烧基-杂芳基、_S ( = 0)2_环丙基-芳基、_S (=O)2_环丙基_杂芳基_S( = O)2-苯基；Ra和Rb共同形成环且表不-(CH2)3-4-;如提条件是当X表不~0~和同时η表不O时，Rb不表不_Η ；Rc 表示-H、-F、-Cl、-Br、-1、-CN、_N02、-CF3> -OH 或-OCH3 ； 以及η 表示 0、1、2、3 或 4 ； 其中脂族基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或单取代或多取代的。7.根据权利要求的化合物，其选自下列化合物: 1_(亚胺基(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)州1，附，财，财-四甲基-4-苯基环己烧_1，4_ 二胺双(2-轻基丙烧-1, 2, 3-二羧酸盐)； 4-( 二甲基氨基)-4-苯基-1-(吡咯烷-1-基)环己基)(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮； 1-(亚胺基(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-Ν1，Ν1，Ν4，Ν4-四甲基-4-苯基环己烧_1，4_ 二胺双(2-轻基丙烧-1, 2, 3-二羧酸盐)； 1，4_双(二甲基氨基)-4-苯基环己基)(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮； 4-(亚胺基(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)_N，N-二甲基-1-苯基-4-(吡咯烧-1-基)环己胺； 4-( 二甲基氨基)- 4-苯基-1-(吡咯烷-1-基)环己基)(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮；NI，NI，N4-三甲基-1，4- 二苯基环己烷-1，4- 二胺；N1，N1，N4，N4-四甲基-1，4-二苯基环己烷-1，4-二胺； 1-苄基州1，附，财，财-四甲基-4-苯基环己烷-1，4-二胺； 4-甲氧基-4-(3-(甲氧基甲基)-1Η-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基环己胺2-轻基丙烧-1, 2, 3- 二竣酸盐；4-(苄氧基)-4- (3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N, N- 二甲基-1-苯基环己胺； 4-乙氧基-4-(3-(甲氧基甲基)-1Η-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基环己胺2-轻基丙烧-1,2, 3- 二竣酸盐； N-((-4-( 二甲基氨基)-1-甲基-4-苯基环己基)甲基)乙酰胺2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐； 4-氯-N-((-4-( 二甲基氨基)-1-甲基-4-苯基环己基)甲基)苯磺酰胺2-羟基丙烧-1, 2, 3- 二羧酸盐； N- ((1- 丁基-4- ( 二甲基氨基)-4-苯基环己基)甲基)-4-氯苯磺酰胺2-羟基丙烧-1, 2, 3- 二羧酸盐； N-((-4-( 二甲基氨基)-4-苯基-1-(4-苯基丁基)环己基)甲醇； N(4-(( 二甲基氨基)甲基)-N，N-二甲基-1，4-二苯基环己胺； 4-苄基-4-(( 二甲基氨基)甲基)-N，N-二甲基-1-苯基环己胺； 4-(((IH-吲哚-2-基)甲基氨基)甲基)-N，N，4-三甲基-1-苯基环己胺； NI, NI, N4, N4-四甲基_1_(3_甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基环己烷_1，4_ 二胺； N-(4-( 二甲基氨基)-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基环己基)-N-甲基肉桂酰胺； N-(4-( 二甲基氨基)-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基环己基)-N-甲基乙酰胺； [4-苄基-4-( 二甲基氨基甲基)-1-苯基-环己基]-二甲胺； (4-二甲基氨基-1,4-二苯基-环己基)-甲基-二甲胺(非极性的非对映异构体)；(E) -N- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(非极性的非对映异构体)； N-(4- 二甲基氨基-1,4- 二苯基-环己基)-N-甲基-乙酰胺(非极性的非对映异构体)； N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-甲基磺酰胺(极性非对映异构体)； (E) -N- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(极性非对映异构体)； N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-乙酰胺(极性非对映异构体)； 3-苄基-1-(4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-1-甲基-脲(非极性的非对映异构体)； 3-节基-1-(4- 二甲基氨基-1,4- 二苯基-环己基)-1_甲基-脲(极性非对映异构体)； 1-(4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)-3-乙基-1-甲基-脲(非极性的非对映异构体)；1-(4- 二甲基氨基-1,4- 二苯基-环己基)-3_乙基-1-甲基-脲(极性非对映异构体)； (4-苄基-4-(( 二甲基氨基)甲基)-N-甲基-1-苯基环己胺(极性非对映异构体)； (1-苄基-4- 二甲基氨基-4-苯基-环己基)-甲基-二甲胺(极性非对映异构体)； [4-( 二甲基氨基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； [4-二甲基氨基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； [4_( 二甲基氨基甲基)-1,4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； 二甲基-(4-甲基氨基-4-苯基-1-噻吩-2-基-环己基)_胺(非极性的非对映异构体)； 二甲基-(4-甲基氨基-4-苯基-1-噻吩-2-基-环己基)-胺(极性非对映异构体)； [4-( 二甲基氨基)-4-苯基-1-噻吩-2-基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； (4- 二甲基氨基-4-苯基-1-噻吩-2-基-环己基)_ 二甲胺(非极性的非对映异构体)；(E) -N-[ [4- 二甲基氨基-4- (3-氟苯基)-1-甲基-环己基]-甲基]-3-苯基-丙烯酰胺(极性非对映异构体)；(E) -N-[ [4- 二甲基氨基-4- (3-氟苯基)-1-甲基-环己基]-甲基]-3-苯基-丙烯酰胺(非极性的非对映异构体)； (E)-N-[[4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-1-甲基-环己基]-甲基]-2-苯基-乙烯磺酰胺(非极性的非对映异构体)； (E)-N-[[4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-1-甲基-环己基]-甲基]-2-苯基-乙烯磺酰胺(极性非对映异构体)； (1-丁基-4-甲基氨基-4-苯基-环己基)-二甲胺(非极性的非对映异构体)； (1-丁基-4-甲基氨基-4-苯基-环己基)-二甲胺(极性非对映异构体)； [4_( 丁基-甲基-氨基)-1，4_ 二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； [4-( 丁基-甲基-氨基)-l，4-二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； [4_(苄基-甲基-氨基)-1，4_ 二苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； [4_(苄基-甲基-氨基)-1，4_ 二苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； N-[4-( 二甲基氨基)-1，4-二苯基-环己基]-N-甲基-2，2-二苯基-乙酰胺(极性非对映异构体)； 二甲基-[4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基]-胺二盐酸盐(极性非对映异构体)； 二甲基-[4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基]-胺；[4-(氮杂环丁烷-1-基)-4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-环己基)-N-甲基-甲基磺酰胺(非极性的非对映异构体)； (4-丁基-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基)-二甲胺(非极性的非对映异构体)； (4-丁基-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基)-二甲胺(极性非对映异构体)； [4_(环戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基]-甲胺(非极性的非对映异构体)； [4-(环戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-环己基]-甲胺(极性非对映异构体)； [4-(环戊基-甲基)-4- 二甲基氨基-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； [4-(环戊基-甲基)-4- 二甲基氨基-1-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； (E) -N- [4-(环戊基-甲基)-4- 二甲基氨基-1-苯基-环己基]-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(非极性的非对映异构体)； (E) -N- [4-(环戊基-甲基)-4- 二甲基氨基-1-苯基-环己基]-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(极性非对映异构体)； 2-[(4_ 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)_甲基氨基]-乙酸(极性非对映异构体)； 2-[(4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-环己基)_甲基-氨基]-乙酸(非极性的非对映异构体)； [1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基-4-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； [1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基-4-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； 二甲基-[4-甲基氨基-4-苯基-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-环己基]-胺(非极性的非对映异构体)； 二甲基-[4-甲基氨基-4-苯基-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-环己基]-胺(极性非对映异构体)； [4-( 二甲基氨基)-4-苯基-l-[4-(三氟甲基)-苯基]-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； [4- 二甲基氨基-4-苯基-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； [4-( 二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-环己基]_ 二甲胺(极性非对映异构体)； [4- 二甲基氨基-1- (4-甲氧基苯基)-4-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； [4-[(IH-吲哚-3-基-甲基氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； [4-[(IH-吲哚-3-基-甲基氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； [4-[(1Η-吲哚-3-基-甲基-甲基-氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-环己基]-二甲胺(非极性的非对映异构体)； [4-[(1Η-吲哚-3-基-甲基-甲基-氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-环己基]-二甲胺(极性非对映异构体)； [3-[[[4-( 二甲基氨基)-1-甲基-4-苯基-环己基]-甲基-甲基-氨基]-甲基]-1H-吲哚-1-基]-甲醇(极性非对映异构体); (E)-N-[4-二甲基氨基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基-环己基]-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(极性非对映异构体)； [4-二甲基氨基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基-环己基]-甲胺(极性非对映异构体)； [4-二甲基氨基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基-环己基]-甲胺(非极性的非对映...

【专利技术属性】
技术研发人员：B诺尔特，W施勒德，K林茨，W恩格尔贝格尔，H希克，H格劳鲍姆，B罗洛夫，S奥彻戈夫斯基，J巴林特，H松嫩舍因，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：发明
国别省市：