6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐制造技术

填充有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐的制剂的溶解性优异，可有效用作注射制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺(以下称为“化合物A”)的葡甲胺盐、含有该盐的注射制剂及其制备方法。
技术介绍
近年来，HlNl流感病毒在世界范围内流行，担心今后会进一步爆发强毒性病毒的传播。目前，使用奥司他韦、扎那米韦、培拉米韦、拉尼米韦(Laninamivir)和金刚烷胺等作为流感的治疗药。然而，这些药物例如存在以下缺点。奥司他韦无法给药至口服困难的患者。扎那米韦难以给药至婴幼儿和老人。培拉米韦给药耗时。金刚烷胺对B型流感病毒无效，出现了耐药病毒。拉尼米韦为吸入药物，不适于痴呆患者和重症患者，也难以对婴幼儿给药。人们正在寻求更优异的流感治疗药。特别是寻求可以对口服给药困难的患者、婴幼儿和老年人给药的注射剂。另一方面，报道了很多改善医药化合物在水中的溶解性的方法。例如，已知有将水难溶性的医药化合物改变为无定形，从而提高其在水中的溶解性的方法。大体上说，与其相应的晶体相比，无定形在水中的溶解性优异(专利文献I)。化合物A或其盐具有优异的抗病毒活性，作为病毒感染的治疗药有用(专利文献2)。然而，化合物A相对于水的溶解度低，化合物A或其盐的注射剂是未知的。本专利技术人等为了提高化合物A的水溶解性，使用常用的碱——氢氧化钠制备了化合物A的钠盐水溶液后，通 过常规方法制备了冻干制剂。通过由此制备得到的化合物A的钠盐为无定形的干燥粉末，期待其快速溶解。然而，与预期的相反，所获得的冻干制剂为需要花费很长时间才能溶解的难溶性冻干饼。即，向冻干制剂中加入溶解液后，冻干饼变为难溶性的块状物，需要花费长时间来溶解。化合物A的钠盐的无定形的冻干制剂需要花费长时间溶解，是显著损害了使用便利性的、不易处理的制剂。另一方面，作为冻干制剂的制备方法，已知设有退火工序的方法。然而，退火工序对冻干制剂的溶解性带来的影响因物质的不同而不同。因此，通过反复试验进行了不懈的研究(非专利文献I)。现有技术文献专利文献专利文献1:日本专利第3413406号公报专利文献2:国际公开第00/10569号小册子非专利文献1:医药品的开发，第11卷，第393页，2000年
技术实现思路
专利技术要解决的课题谋求溶解性优异的化合物A或其盐的注射制剂。解决课题的手段本专利技术人等为了实现上述目的，进行了深入研究，结果发现:(I)化合物A的葡甲胺盐(以下称为“盐A”)中存在无定形和晶体；(2)盐A相对于水的溶解度高；(3)盐A的无定形相对于水的溶解速度、盐A的晶体相对于水的溶解速度和粉碎了的盐A的晶体相对于水的溶解速度显著地快；(4)填充有盐A的无定形、盐A的晶体和/或粉碎了的盐A的晶体的制剂的溶解性优异。S卩，通过冷冻干燥盐A的水溶液，可制备盐A的无定形。该无定形相对于水的溶解度高，溶解速度显著地快。因此，填充有盐A的无定形的制剂的溶解性优异，可有效用作注射制剂。通过从盐A的溶液中析出结晶，可制备盐A的晶体。该晶体相对于水的溶解度高，溶解速度显著地快。因此，填充有盐A的晶体的制剂的溶解性优异，可有效用作注射制剂。另外，粉碎了的盐A的晶体相对于水的溶解度高，溶解速度显著地快。因此，填充有粉碎了的盐A的晶体的制剂的溶解性优异，可有效用作注射制剂。 作为将粉体等填充至小瓶中的方法，已知有粉末填充法。但是，与将溶液分成一小份一小份的方法相比，粉末填充法难以准确控制填充量，容易混入微小的异物。因此，作为固态注射剂的制备方法，利用冷冻干燥的制备方法是可靠性最高的方法。本专利技术人等进行了深研究后，结果发现:通过在冷冻干燥中控制一次冷冻后的升温时的温度(晶析温度)的范围，可制备晶析时间短、且溶解速度显著快的盐A晶体的冻干制齐U。即，通过设置冻干的一次冷冻后的升温工序，可制备盐A的晶体。该晶体即使不粉碎，相对于水的溶解度也较高，溶解速度显著地快。因此，填充有该晶体的制剂的溶解性优异，可有效用作注射制剂。本专利技术人等进行了更为深入的研究，结果发现:通过在待冻干的盐A的水溶液中混合添加剂，可制备出更优异的冻干制剂，至此完成了本专利技术。另一方面，已知通过对水合物的晶体进行脱水，晶体会转变成无定形(Yu L.，Advanced Drug Delivery Reviews,第 48 卷，第 29 页，2001 年)。但是，对于本专利技术的盐A的晶体，即使在冻干时实施脱水操作，也不会转变成无定形。而且，本专利技术的盐A的冻干制剂与化合物A的钠盐的无定形的冻干制剂相比，溶解性优异，稳定性极为良好。通过本专利技术的制备方法，可制备出优异的盐A晶体的冻干制剂。该冻干制剂易于确保无菌性、易于除去不溶性异物，是利用价值高的注射剂。S卩，本专利技术如下所述。1.盐A或其水合物。盐A或其水合物相对于水的溶解度高，溶解速度显著地快。2.盐A或其水合物的晶体。该晶体相对于水的溶解度高，溶解速度显著地快。3.盐A的无定形。该无定形相对于水的溶解度高，溶解速度显著地快。4.含有盐A或其水合物的注射制剂。该注射制剂的溶解性优异。5.含有盐A或其水合物的晶体的注射制剂。该注射制剂的溶解性优异。6.含有盐A或其水合物的无定形的注射制剂。该注射制剂的溶解性优异。7.上述4或5所述的注射制剂，还含有氨基酸类和糖类、或氨基酸类和糖醇类。该注射制剂的溶解性优异。8.含有盐A的冻干制剂。该冻干制剂的溶解性优异。9.含有盐A的晶体的冻干制剂。该冻干制剂的溶解性优异。10.含有盐A的无定形的冻干制剂。该冻干制剂的溶解性优异。11.上述8或9所述的冻干制剂，还含有氨基酸类和糖类、或氨基酸类和糖醇类。该冻干制剂的溶解性优异。12.含有盐A的晶体的冻干制剂的制备方法，其特征在于包括以下工序:(I)冷却含有化合物A和葡甲胺的水溶液，制备冷冻体的工序；(2)升温冷冻体的工序；(3)再次冷却冷冻体的工序；和(4)进行冷冻干燥的工序。通过该制备方法，可制备出晶析时间短、且溶解速度显著快的盐A晶体的冻干制剂。13.上述12所述的制备方法，其中，在升温冷冻体的工序中的冷冻体的到达温度在-20 _5°C的范围。通过将冷冻体的到达温度设定在-20 _5°C的范围，可制备出更优异的盐A晶体的冻干制剂。专利技术效果本专利技术的盐A相对于水 的溶解性优异，作为注射制剂的原药有用。另外，填充有本专利技术的盐A的制剂，作为溶解性和稳定性优异、且外观良好的注射制剂有用。进而，本专利技术的盐A的制备方法，作为溶解性和稳定性优异、且外观良好的盐A的晶体的冻干制剂的制备方法有用。具体实施例方式以下详细说明本专利技术。化合物A可以按照例如专利文献2中记载的方法制备。予以说明，化合物A中存在作为互变异构体的6-氟-3-氧代-3，4- 二氢-2-吡嗪甲酰胺。本专利技术也包括该化合物。本专利技术的盐A和含有该盐的注射制剂可以按照例如下述的制备方法制备。制备方法I盐A的一水合物的晶体将化合物A和葡甲胺加入水中，加热溶解后，添加2-丙醇，滤取析出的结晶，从而可制备盐A的一水合物的晶体。水量相对于化合物A为I 10倍量(v/w)即可，优选为其2 4倍量(v/w)。葡甲胺的量相对于化合物A为1.0倍摩尔以上即可，优选为其1.0 1.5倍摩尔。与葡甲胺的反应温度为30 100°C即可，优选40 80°C。2-丙醇的量相对于化合物A为5 50倍量(v/w)即可，优选为其10 15倍量(v/w)。通过将如上所述得到的盐A的一水本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：高仓惠子，中松奈美香，竹岛佐纪子，中岛隆喜，
申请(专利权)人：富山化学工业株式会社，
类型：
国别省市：