氮杂苯并噻唑化合物、组合物及应用方法技术

本发明专利技术提供了式I化合物、其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药和可药用盐，其中A、X、R1、R2、R4和R5如本文所定义；包含式I化合物和可药用载体、辅助剂或介质的药物组合物；在治疗法中使用所述化合物或组合物的方法；和制备式I化合物方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及在患者中可用于治疗和/或预防的有机化合物，且特别涉及可用于治疗TYK2激酶介导的疾病的TYK2激酶的抑制剂。
技术介绍
细胞因子通路能够介导范围广泛的生物学功能，包括炎症和免疫的多个方面。Janus激酶(JAK)包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，它们是细胞质蛋白激酶，与I型和II型细胞因子受体有关，能够调节细胞因子信号转导。细胞因子与同源受体的接合触发了与JAKs有关的受体的激活，这导致JAK-介导的信号传感器和转录(STAT)蛋白激活剂的酪氨酸磷酸化，最终导致特定基因群的转录激活。JAK1、JAK2和TYK2表现出广泛的基因表达模式，而JAK3表达仅限于白细胞。细胞因子受体通常以杂二聚体形式起作用，因此，一种类型以上的JAK激酶通常与细胞因子受体复合物有关。在多种情况下，与不同细胞因子受体有关的特定JAKs已经 通过基因研究而确定并通过其它实验证据获得证实。JAKl在功能方面和物理方面与I型干扰素(例如，IFNa )、II型干扰素(例如，IFNy)、IL-2和IL-6细胞因子受体复合物有关。JAKl剔除小鼠由于LIF受体信号缺陷而在围产期即死亡。来源于JAKl剔除小鼠的组织特征证明了该激酶在IFN、IL-10、IL-2/IL-4和IL-6通路中的关键性作用。欧洲委员会(European Commission)最近批准了祀向IL-6通路的治疗中度至重度类风湿性关节炎的人源化单克隆抗体(Tocilizumab)。生物学和基因研究显示了 JAK2和单链(single-chain)(例如，EPO)、IL_3和干扰素Y细胞因子受体家族之间的关联性。与此相符，JAK2剔除小鼠死于贫血。激酶激活的JAK2突变(例如，JAK2V617F)与人类骨髓增生性疾病(MPDs)有关。JAK3排他性地与Y共同的细胞因子受体链(common cytokine receptor chain)联合，这些受体链存在于IL-2、IL-4、IL-7、IL_9、IL-15和IL-21细胞因子受体复合物中。JAK3对于淋巴样细胞的发育和增生是至关重要的，JAK3中的突变导致重症综合性免疫缺陷(SCID)。根据其在淋巴细胞调节中的作用，JAK3和JAK3-介导的通路可以靶向免疫抑制适应症(例如移植排斥和类风湿性关节炎)。TYK2与I型干扰素(例如，IFNa )、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23细胞因子受体复合物有关。与此相符，来源于TYK2缺乏的人类的原代细胞在I型干扰素、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23信号中存在缺陷。欧洲委员会最近批准了靶向IL-12和11-23细胞因子的治疗中度至重度斑块状银屑病的共享p40的全人单克隆抗体(Ustekinumab)。另外,革巴向IL-12和IL-23通路的抗体正在进行治疗克罗恩病的临床试验。专利技术概述一个实施方案包括式I化合物:权利要求1.式I化合物、其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药和可药用盐:2.权利要求1的化合物，其中A是CR3，且X是CR15。3.权利要求1-2中任意一项的化合物，其中一个R1是卤素，且另一个R1是氢、卤素、C「C3 烧基、C3-C4 环烧基、_ CF3、- 0H、- O (C「C3 烧基)、-SH、- S (C「C3 烧基)、-0CF3、-CN、-NO2, - NHSO2CH3, -NHC(O)R7或_ NR6R7,其中所述烷基和环烷基任选地被卤素、OR6、-NR6R7或苯基所取代。4.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中R1是Cl。5.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中R2是氢。6.权利要求1-5中任意一项的化合物，其中R3是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、- CN、-NR8R9' -NR8C (O) R9、-C (O) R8 或 _ S (O)卜2 (C1-C3 烷基)，其中所述烷基、烯基和炔基独立地任选地被卤素、氧代、-OR11或-NR11R12所取代。7.权利要求1-6中任意一项的化合物，其中R3是氢或-CN。8.权利要求1-7中任意一项的化合物，其中式I的一部分具有结构9.权利要求1-8中任意一项的化合物，其中R4是氢、-NR6-、- NR6C(O) -、- NR6C(O)O -或-NR6C (O) NR7 -。10.权利要求1-9中任意一项的化合物，其中R5是C1-C6烷基、C3-Cltl环烷基、苯基、3-10-元的杂环基或5-10-元的杂芳基，其中R5任选地被Rki所取代。11.权利要求1-10中任意一项的化合物,其中R5选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、-CH2OH, - CH2CH2OH, - CH2CN, - CH2NH2、-CH2N (CH3) 2或-CH2CH2NH2、苯基、12.权利要求1-11中任意一项的化合物，其中Rltl选自F、-CN,甲基、乙基、异丙基、-CH2OH' -CH2CH2OH' - CH(OH) CH2OH, -C(CH3)2OH' - CH2NH2、- CH2NHCH3、-CH2N (CH3) 2、-CF3、- OH、- OCH3> -NH2, - NHCH3> -NHC (O) CH3> -N(CH3)2, -N(CH2CH2OH)2' -NHCH2CH2OH, - N (CH3) CH2CH2OH, - NHCH2C (CH3) 20Η、- N (CH3) CH2C (CH3) 20H、- C (O) NH2、-C (O)NHCH3> - C(O)N(CH3)2> _ CH2硫代吗啉基二氧化物、-CH2吗啉基、-CH2环丙基、-CH(OH)CH3、-CH (NH2) CH3、(R)-CH (OH) CH3、(R)-CH (NH2) CH3、(S)-CH(OH)CH3' (S)-CH (NH2) CH3、13.权利要求1的化合物，其选自:2- (2，6- 二氯苯基)-N- (6-甲基-2-吗啉代嘧啶-4-基)噻唑并吡啶-4-胺； 2-(2,6- 二氯苯基)-N-(2，6- 二甲基嘧啶-4-基)噻唑并吡啶-4-胺； N-(2-(2，6- 二氯苯基)噻唑并吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺； N-(6-(氨基甲基)嘧啶-4-基)-2-(2，6- 二氯苯基)噻唑并吡啶-4-胺； 4-吡啶-2-基]-3，5- 二氯-节腈; 3-(6-(2-(2,6- 二氯苯基)噻唑并嘧啶-7-基氨基)嘧啶-4-基)环丁醇； N-(2-(2，6- 二氯苯基)噻唑并嘧啶-7-基)环丙烷甲酰胺； 3-氯-5-氟-4-吡啶-2-基]-苄腈； {3，5-二氯-4-吡啶_2_基]-苯基}_甲醇； .3，5- 二氯-4-{4--噻唑并吡唆~2~基}-节臆； .3，5-二氯-4-{4--噻唑并卩比唳-2-基}-节臆； 2- 吡啶-4-基氨基]-异烟腈； (2-(2-(2, 6- 二氯苯基)噻唑并吡啶-4-基氨基)吡啶-4-基)甲醇； N- (6- (2- (2-氯-6-氟苯基)噻唑并吡啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)乙酰胺； 1-(2- (2-氯-6-氟苯基)噻唑并吡啶-4-基)-3-环丙基脲； 1-(6-(2-(2-氯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·布伦奇，C·埃尔伍德，S·古达克，Y·赖，梁军，C·麦克劳德，S·马格努森，V·崔，K·威廉姆斯，B·张，
申请(专利权)人：弗·哈夫曼拉罗切有限公司，
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国别省市：