用于递送生物分子的包含陶瓷粒子的粒状物质制造技术

一种粒状物质，其包含带有官能团的陶瓷基质的粒子，所述官能团能够促进所述粒子渗入到细胞中；以及设置在所述粒子的孔隙内的生物分子，所述生物分子通过所述陶瓷基质的溶出而可从所述粒子释放。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于递送生物分子的包含陶瓷粒子的粒状物质，以及制备其的方法。更具体地，本专利技术涉及包含带有官能团的陶瓷基质的粒子的粒状物质，其具有设置在所述粒子的孔隙内的可释放生物分子。
技术介绍
siRNA和基因疗法的使用代表卫生保健的一个潜在主要进步。它显示治疗一系列当前非可治愈疾病如囊性纤维化、一些癌症以及免疫疾病如I型糖尿病、多发性硬化等的潜力。然而，对于保护siRNA在体内免于酶降解直至递送至作用部位以提供有效疗法存在需要。目前，siRNA疗法昂贵。对于这样的昂贵疗法的主要市场主要在更发达的国家。对于基因疗法的全球市场估计为>US$5B。开发siRNA疗法至临床使用的主要挑战包括:.保护活性材料免于酶降解；.使活性材料能够进入靶细胞(良好渗透)；.活性材料从包封剂中释放到细胞质(内含体逸出)；.确保击倒基因 的能力(优选具有在nM浓度的效力)；和 实现低毒性(大治疗窗)。SiRNA为中间尺寸化(约14kDa，3nm直径，IOnm长度)、亲水性、带强负电的分子。它们是化学和生物不稳定的，除非被修饰以增强稳定性。为了实现临床效果，siRNA必须能够越过细胞膜并且存在于靶细胞群的胞质中。在过去，病毒载体已被开发以递送RNA或DNA。然而，这些存在免疫反应的风险并且很难进行实践。各种非病毒载体(例如脂质复合物，阳离子聚合物复合物，脂质体，树枝状聚合物，聚合物纳米粒子)也已被开发。这些提供了一系列问题，包括用siRNA实施的困难，siRNA和载体之间的相互作用，以及siRNA暴露于体内降解。尤其是，设计各种系统用于将DNA或RNA吸附到纳米粒子的表面上。然而，这些通常存在所吸附分子在递送至作用位点之前经受酶攻击，由此降低治疗的有效性的缺点。尽管上述讨论主要涉及siRNA和DNA，但是所讨论的问题不限于siRNA和DNA。它们潜在地应用于广泛的期望进行细胞内递送的生物分子，包括例如肽、蛋白质等。因此对于这些问题的方案可以更广泛地适用。本专利技术的应用因此不应认为局限于siRNA。有利地，本专利技术基本上克服或至少改善上述缺点中的一个或多个并且至少部分地满足上述需要。
技术实现思路
根据本专利技术的一个方面，提供了一种粒状物质，包含:带有官能团的陶瓷基质的粒子，上述官能团能够促进所述粒子渗入细胞；和设置在所述粒子孔隙内的生物分子，所述生物分子通过溶解所述陶瓷基质从所述粒子可释放。如本文中使用的，提及生物分子被“设置在粒子的孔隙内”用于在其范围内包括其中有效形成固体多孔粒子的陶瓷基质具有分散在整个陶瓷基质的孔隙中或设置在陶瓷基质的孔隙中的生物分子的实施方式。这不用于包括其中生物分子附着或结合至粒子的外表面的情形。通常，除了可能在相对极端条件下之外，生物分子在没有溶解陶瓷基质下通过浸析基本上从所述粒子是不可释放的。在该方面，如本文中使用的，提及生物分子“在没有溶解陶瓷基质下通过浸析基本上从所述粒子是不可释放的”用来在其范围内包括在提出的储存条件下浸析并使用粒状物质。优选地，所述官能团与生物分子相互作用以基本上防止浸析。优选地，所述官能团均匀地分布在整个粒子中。根据本专利技术的一个实施方式，带有官能团的陶瓷基质包括官能化的二氧化硅基质。然而，一系列金属氧化物包括混合金属氧化物可以是合适的，例如二氧化钛、氧化铝、氧化锆、氧化铁、二氧化铈、氧化锌等。所述官能团也可以通过有机二氧化钛或有机-氧化铝提供，或者通过将与另一种金属前体共缩聚以形成有机二氧化钛二氧化硅或有机-铝-二氧化硅的有机-硅烷提供。进一步的实施方式从以下涉及粒子制备的讨论将被理解。陶瓷基质的官能团可以包括有效促进粒子渗入细胞的任何基团。例如，这可以包括氨基。在一个优选实施方式中，官能团包括氨基烷基烷基、伯烷氨基、仲烷氨基和叔烷氨基、烷基咪唑基、烷基酰胺基或烷基氨基酸基团、进一步的实施方式从以下涉及粒子制备的讨论将被理解。本专利技术涉及一种包含生物分子的粒状物质。在此上下文中，术语“生物分子”可以指生物学起源或性质并且具有生 物学活性的物质。该术语在其范围内包括包含一种或多种分子(包括不同分子的混合物)的物质。它的分子量可以为约I至约IOOOkDa以上，或约I至约 100，I 至 50，I 至 20，I 至 10，5 至 1000，10 至 1000，100 至 1000，500 至 1000，5 至 100，5 至 50，5 至 20 或 10 至 20kDa，例如约 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900 或 lOOOkDa。在一些情况下，它的分子可以低于IkDa或大于lOOOkDa。它的直径可以为约0.5_20nm，或约I至 20，2 至 20，5 至 20，10 至 20，0.5 至 10，0.5 至 5，0.5 至 2，0.5 至 1，I 至 10，2 至 10，I 至5，5 至 10 或 10 至 20nm，例如约 0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15 或 20nm。生物分子可以根据讨论的具体应用进行选择。为了实现将生物分子保持在粒子之中和/或之上，它可以带负电。这可以使得生物分子能够结合至陶瓷基质上的官能团，例如结合至氨基官能陶瓷基质的质子化胺基团。替代地或另外地，生物分子可以具有使其能够结合至陶瓷基质的官能团的其他官能度。替代地或另外地，生物分子可以足够大(即，具有足够大的分子量或分子体积)以使其物理地被捕获在粒子中。它可以足够大使其不能通过粒子的孔隙。在某些实施方式中，生物分子可以是核酸如RNA，例如siRNA(小干扰RNA)、miRNA(微小RNA)或核酶、ASODN(反义核苷酸或反义RNA)、DNA分子、适体、蛋白质包括多肽、肽、糖蛋白、脂蛋白、免疫球蛋白(例如抗体和抗体片段)、碳水化合物、脂质或这些中的任意两种以上的混合物或加合物。在一个特定实施方式中，生物分子是siRNA。生物分子可以指示用于预防性或治疗性治疗疾病、障碍或病症。在一些实施方式中将表明处理剂结合至粒子的表面将是有利的。在一个优选实施方式中，聚乙二醇(PEG)链偶联至粒子的表面。替代地或另外地，定位基团(靶向基团，targeting group)可以偶联至粒子的表面以有利于在应用中将粒子祀向祀标,例如肿瘤或特定器官或其他靶标。在某些实施方式中，在其远端具有定位基团的PEG链可以偶联至粒子。在某些实施方式中，可以优选粒状物质的粒子的平均粒度为约0.1至约I微米。然然，它们的平均粒度可以为约0.1至10微米，或约0.1至5，0.1至2，0.1至1，0.1至0.5，0.2 至 10，0.5 至 10，I 至 10，2 至 10，5 至 10，0.2 至 2，0.2 至 1，0.2 至 0.5，0.5 至 2 或 0.5至 I 微米，例如约 0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9 或 10 微米。在一些实施方式中，可以优选所述平均粒度小于约0.1微米。例如，它可以为约20至 IOOnm (0.1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯托夫·吉思·亚历山大·巴布，金·苏珊娜·芬尼，塞缪尔·奈特利，托宾·约翰斯顿·帕赛罗，
申请(专利权)人：澳大利亚核能科技组织，
类型：
国别省市：