5-脱氧-5’-氟胞苷化合物的新颖合成方法技术

本发明专利技术涉及一种合成式(I)的β-核苷化合物的方法：其中，R1是烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基。此方法包括于一溶剂中及于一碱存在中使式(II)的化合物：与式(III)的化合物反应：其中，R1如上所定义，且X是氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、4-硝基苯氧基或N-琥珀酰亚胺氧基。

Novel synthesis method of 5- deoxy -5 '- deoxycytidine compound

The present invention relates to a method for the synthesis of (I) - beta compounds, wherein, R1 is an alkyl, aryl, naphthenic, or aryl or heterocyclic alkyl group. This method consists in a solvent and a base in the formula (II) compounds with formula (III) compound reaction: the R1 defined above, and X chloride, bromide, iodide, mesylate, three fluorine mesylate, p-toluene sulfonate, three fluorine acetic acid salt, 4- or N- hydroxysuccinimide phenoxy oxygen radical.

【技术实现步骤摘要】
5-脱氧-5’-氟胞苷化合物的合成方法
本专利技术涉及5-脱氧-5’-氟胞苷化合物的新颖合成方法。
技术介绍
5-脱氧-5’-氟胞苷化合物是治疗上重要的药剂。见美国专利第5,453,497号案。例如，N-戊氧基羰基-5-脱氧-5’-氟胞苷(也称为卡培他滨)是经FDA核准的用于治疗大肠癌及乳癌的药物。其于肿瘤细胞中经酶转化成5-氟尿嘧啶，于肿瘤细胞中抑制DNA合成及减缓肿瘤生长。由于多个手性中心及活性基团(即，羟基基团)的存在，合成5-脱氧-5’-氟胞苷化合物是具挑战性的工作。仍需要发展用于合成5-脱氧-5’-氟胞苷化合物的更有效的路径。
技术实现思路
本专利技术的一方面涉及一种合成式(I)的β-核苷化合物的方法：其中，R1是烷基、烯基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基。此方法包括使式(II)的化合物：与式(III)的化合物反应：其中，R1是如上所定义，且X是氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、4-硝基苯氧基或N-琥珀酰亚胺氧基。此反应可于含有碱的溶剂中，于室温或升高温度(例如，50-100℃(或65-80℃))进行。用于此反应的溶剂可为丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、1，2-二氯乙烷(DCE)、二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃、异丙醇、乙腈、硝基甲烷，或上述溶剂之一与水的混合物，例如，ACN/H2O或丙酮/H2O。用于此反应的碱可为有机碱或无机碱。范例不受限制地包括吡啶、咪唑、铵、单烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、碳酸钠、碳酸钾及碳酸氢钠。上述方法的范例使得：式(III)的化合物选自其中R1是烷基(例如，正戊基)且X是Cl、4-硝基苯氧基或N-琥珀酰亚胺氧基；碱是吡啶或咪唑；且溶剂是DMF、DMSO或DMAC。术语“烷基”指含有1-6个碳原子的直链或分支的烃。烷基基团的范例不受限制地包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基及正丁基。术语“烯基”指具有一个或多个碳-碳双键的直链或分支的烃。烯基基团的范例不受限制地包括乙烯基、1-丁烯基及2-丁烯基。术语“芳基”指6个碳的单环状、10个碳的二环状、14个碳的三环状的环体系。芳基基团的范例不受限制地包括苯基、萘基及蒽基。术语“杂芳基”指具有一个或多个含有至少一个杂原子(例如，N、O或S)的芳香环的部分。杂芳基部分的范例包括呋喃基、苝基、芴基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基及吲哚基。术语“环烷基”指饱和或不饱和的非芳香族的环状烃部分。环烷基基团的范例不受限制地包括环戊基、环己基及环己烯-3-基。术语“杂环烷基”指具有至少一个环杂原子(例如，N、O或S)的饱和或不饱和的非芳香族的环状部分。杂环烷基基团的范例不受限制地包括4-四氢吡喃基及4-吡喃基。此处提及的烷基、烯基、芳基、杂芳基、环烷基及杂环烷基包括经取代及未经取代的部分。取代基的范例不受限制地包括卤基、羟基、胺基、氰基、硝基、巯基、烷氧羰基、酰胺基、羧基、烷磺酰基、烷基羰基、脲基、胺甲酰基、羧基、硫脲基、硫氰基、磺酰胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环基及杂环基，其中，烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环基及杂环基可进一步被取代。本专利技术的其它特征、目的及优点由以下的详细说明及权利要求书会变明显。具体实施方式本专利技术涉及一种用以合成5-脱氧-5’-氟胞苷衍生物(特别是卡培他滨)的有效方法，与在此方法中制造的新颖中间物。为实施此方法，先获得式(II)的5-脱氧-5’-氟胞苷化合物。此化合物可通过于酸或碱中使3，4-O-二乙酰基-5-脱氧-5’-氟胞苷(其合成已于美国专利第5,453,497号案中报导)脱水而制备。例如，在路易斯酸存在下，5-氟胞嘧啶与5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖苷反应，形成5-脱氧-2，3-O-二乙酰基-5-氟胞苷，然后，将5-脱氧-2，3-O-二乙酰基-5-氟胞苷置于酸性或碱性条件下，以移除两个乙酰基保护基团获得5-脱氧-5’-氟胞苷。见如下的流程1：流程1然后，式(II)的5-脱氧-5’-氟胞苷化合物与式(III)的化合物偶合，提供所欲的氨基甲酸酯化合物。见如下的流程2：流程2式(III)的化合物中的部分“X”是离去基团。于直接置换或离子化时，离去基团可与电子对自其共价键之一离开(见，例如，F.A.Carey及R.J.Sundberg，AdvancedOrganicChemistry，第3版，PlenumPress，1990)。离去基团的范例不受限制地包括甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐(MeSO3-)、对-甲苯磺酸盐(4-Me-Ph-SO3-)、碘化物、溴化物、氯化物、三氟乙酸盐(CF3CO2-)、4-硝基苯氧基及N-琥珀酰亚胺氧基。上述反应可于含有碱的溶剂中进行。溶剂可为有机溶剂或有机溶剂与水的混合物。优选使一种或多种反应物溶于此反应。溶剂的范例是丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、1，2-二氯乙烷(DCE)、二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃、异丙醇、乙腈、硝基甲烷、ACN/H2O或丙酮/H2O。碱可为有机碱或无机碱。碱的范例不受限制地包括吡啶、胺(例如，三乙基胺)、咪唑、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、K2CO3、Na2CO3及NaHCO3。或者，上述反应可于催化剂存在时进行。例如，金属盐催化剂可被用以促进此反应。可于室温或于升高温度实施上述反应。例如，可将反应混合物加热至30-100℃或65-85℃或甚至使溶剂回流的温度。若优选，此反应可于一保护氛围(例如，氮、氦或氩)下实施。反应可通过传统方法监测以确定其是否完全。普遍使用的方法包括TLC、气相色谱、液相色谱、NMR、紫外线或红外线。反应完全后，可通过传统方法分离或纯化所欲的5-脱氧-5’-氟胞苷化合物，例如，使用结晶法及色谱。例如，反应混合物先被浓缩，然后，注至二氧化硅或氧化铝柱中以获得纯的所欲产物。传统的化学转换可用以实施本专利技术。本领域技术人员能够决定用于这些转换的适合的化学剂、溶剂、保护基团及反应条件。相关信息描述于，例如，R.Larock，ComprehensiveOrganicTransformations，VCHPublishers(1989)；T.W.Greene及P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，JohnWileyandSons(1999)；L.Fieser及M.Fieser，FieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis，JohnWileyandSons(1994)；及L.Paquette编辑，EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis，JohnWileyandSons(1995)及其后版本。为了例示说明的目的，于此处说明本专利技术方法的实施例。以下的具体范例仅作为例示说明而被阐释，且非以任何方式限制揭露内容的其余内容。虽未进一步阐述，但相信本领域技术人员可以此处的说明为基础将本专利技术利用至其最完整程度本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式(I)的β?核苷化合物的方法：其中，R1是烷基、烯基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，该方法包括于一溶剂中及于一碱存在下，使式(II)的化合物：与式(III)的化合物反应：其中，R1如上所定义，且X是氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对?甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、4?硝基苯氧基或N?琥珀酰亚胺氧基。FDA00002729426000011.jpg,FDA00002729426000012.jpg,FDA00002729426000013.jpg

【技术特征摘要】
2012.01.13 US 61/586,4151.一种制备式(I)的β-核苷化合物的方法：其中，R1是烷基、烯基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，该方法包括在一溶剂中且在一碱存在下，将式(II)的化合物与式(III)的化合物反应：其中，R1如上所定义，且X是N-琥珀酰亚胺氧基。2.根据权利要求1的方法，其中，该碱选自由吡啶、咪唑、铵、单烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、碳酸钠及碳酸钾所构成的族群。3.根据权利要求1的方法，其中，该溶剂是丙酮、乙腈(ACN)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸乙酯(EA)、1,2-二氯乙烷(DCE)、二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、异丙醇(IPA)或硝基甲烷，或者ACN/H2O或丙酮/H2O的混合物。4.根据权利要求1的方法，其中，R1是烷基。5.根据权利要求4的方法，其中，R1是正戊基。6.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：林国钟，简崇训，
申请(专利权)人：药华医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：